¿Por qué un 15% de pacientes con Covid-19 tiene una infección grave?

Dos estudios detectan factores genéticos e inmunológicos innatos: El 10% de los casos graves tiene anticuerpos que boicotean las defensas y un 3,5%, una mutación genética que dificulta atacar al virus

¿Por qué hay personas jóvenes sin patologías previas que desarrollan una infección grave por Covid-19? Esta pregunta se planteó Jean-Laurent Casanova, investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en los Estados Unidos, al principio de la pandemia, cuando en las unidades de cuidados intensivos de medio mundo ingresaban pacientes jóvenes y sin enfermedades en su currículum médico a los que el nuevo coronavirus atacaba con especial virulencia. Casanova, que está acostumbrado a trabajar en red, contactó con colegas de otros países para plantearles un proyecto: identificar errores genéticos que hagan que algunos pacientes jóvenes desarrollen una forma grave de Covid-19. Hasta ahora la edad, ser hombre y tener patologías previas eran los principales factores que se vinculaban a un peor pronóstico, pero esta investigación añade que habría alteraciones genéticas e inmunológicas innatas que pueden agravar la enfermedad.

Los pacientes objeto del estudio propuesto por Casanova debían cumplir tres requisitos: tener menos de 50 años, haber ingresado en la UCI como consecuencia de la covid y no tener ninguna patología previa como diabetes, obesidad, hipertensión o una cardiopatía. “En marzo, más de cien profesionales empezamos a conectarnos una vez por semana a través de la plataforma Teams para arrancar el proyecto”, cuenta el doctor Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infecciones en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Hospital Vall d’Hebron. Además del Hospital Vall d’Hebron, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), el Hospital Germans Trias i Pujol, el IrsiCaixa, la Mútua de Terrassa o el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín también han participado en este proyecto bautizado “COVID Human Genetic Effort”, que lideran la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker de París.

Seis meses después, este consorcio internacional acaba de publicar los primeros resultados en la revista “Science”. Concretamente, dos estudios y no uno, porque igual que le pasó a Alexander Fleming cuando descubrió la penicilina “accidentalmente”, buscando errores genéticos en los interferones tipo I, identificaron que el 10,2% de las personas con una covid grave tiene anticuerpos que atacan al propio sistema inmunitario e impiden generar una respuesta adecuada contra el virus.

El estudio original: un 3,5% de los pacientes tiene mutaciones en los genes

En el estudio original, los investigadores empezaron por analizar variaciones genéticas a partir de muestras de sangre de más de 650 pacientes ingresados en la UCI con una neumonía grave por covid, un 14% de las cuales fallecieron. Estas muestras fueron contrastadas con las de otro grupo de pacientes asintomáticos o con síntomas leves. “Analizamos 13 genes que se conocen por su papel en la defensa contra el virus de la gripe implicados en la producción de los interferones tipo 1”, cuenta el doctor Roger Colobran, genetista e inmunólogo del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del Vall d’Hebron. El consorcio estaba interesado en observar la reacción de los interferones tipo 1 porque son una de los principales mecanismos que la inmunidad innata tiene para combatir infecciones virales. El doctor Colobran resume que los interferones avisan a las defensas cuando el organismo detecta células infectadas. “Sabíamos a lo qué íbamos porque ya se habían descrito mutaciones en estos genes en infecciones víricas graves como la gripe o la encefalitis por herpesvirus, pero lo que nos ha sorprendido es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con covid grave", explica. “Detectamos un 3,5% de los pacientes con mutaciones”, confirma.

“Un 3,5% no es poco”, añade el doctor Soler-Palacin. Si se detecta a una persona sin interferones tipo 1, se le puede ofrecer un tratamiento personalizado, por ejemplo, administrar esta molécula al inicio de la infección para evitar que desarrollen formas graves. Aunque detectar una alteración genética no es tan sencillo como hacer una PCR o un análisis de sangre. En cambio, detectar si una persona genera anticuerpos contra los interferones tipo 1, el hallazgo del segundo estudio, es tan fácil como hacer una analítica.

El segundo estudio: el 10% tiene una respuesta autoinmune

Javier Martínez-Picado, investigador ICREA en el IrsiCaixa, David Dalmau, investigador en la Mútua de Terrassa y Carlos Rodríguez-Gallego, investigador del Hospital Universitario de Gran Canaria Dr Negrín, que figuran entre los principales autores del artículo, cuentan que mientras buscaban errores genéticos hubo tres pacientes que despertaron su curiosidad. “Los tres tenían una neumonía grave por covid y sabíamos, por una enfermedad previa, que tenían anticuerpos que comprometían su sistema inmunitario”, cuentan. Entonces, se preguntaron: “¿puede que no se trata de casos aislados y que esta situación sea la desencadenante de la sintomatología grave en más personas?”.

Reunieron 3.000 muestras de individuos de todo el mundo para saber si los antoanticuerpos eran uno de los motivos que llevaban a algunos pacientes a ingresar en la UCI. Y descubrieron que el 10.2% de las personas con infección grave tenía estos autoanticuerpos que en vez de atacar al virus, atacan al sistema inmunitario e impiden que las defensas actúen. El 95% de los pacientes son hombres. En este estudio además se amplió la cohorte a mayores de 50 años y cerca de la mitad de los enfermos con autoanticuerpos tenía más de 65 años.

“Es importante matizar que estos autoanticuerpos son previos a la infección y no una consecuencia de la covid”, dice el dotor Pere-Soler. Este hallazgo abre la puerta a tratamientos personalizados para evitar que algunos pacientes acaben en la UCI. Con un análisis de sangre se puede detectar si hay presencia de estos autoanticuerpos. En este caso, hay tratamientos como la plasmaféresis, la eliminación de células plasmáticas que son la que producen estos autoanticuerpos o la utilización de otro tipo de interferones pueden ayudar.

Con estos estudios, el consorcio demuestra que algunas de las infecciones que sufrimos tienen más que ver con el huésped que con el virus.