Una nueva terapia mejora la supervivencia en el cáncer de mama metastásico con bajo HER2

Desde hace años, antes de tratar a una paciente con cáncer de mama, que es el más frecuente entre las mujeres de todo el mundo, con cerca de 2,3 millones de afectadas, se determina a través de una biopsia o del análisis de una muestra tumoral sus niveles de HER2, una proteína que se encuentra en la membrana de las células tumorales, ya que de esta manera es posible definir la terapia más adecuada.

El tema es que hasta ahora, los tratamientos contra HER2 solo funcionaban adecuadamente para aquellas mujeres con cáncer de mama que tenían mucha expresión de esta proteína en la membrana, sin embargo, en pacientes con tumor HER2 negativo, es decir, aquéllos en los que la expresión de esta proteína es baja, los tratamientos no funcionaban suficientemente. Al respecto, cabe señalar que las pacientes HER2 negativas representan el 80% de las mujeres con cáncer de mama y de éstas, el 50% podría tener esta baja expresión de la proteína.

En este contexto, hace un tiempo se desarrolló trastuzumab deruxtecan, un fármaco que se vio que era muy activo. “Se trata de un ADC, es decir , un anticuerpo (trastuzumab) conjugado con quimioterapia, de manera que se utiliza el trastuzumab como anticuerpo para unirse a la célula y reconocer el HER2 y éste lleva unidas entre 7 y 8 moléculas de quimioterapia, las cuales, al estar unidas al trastuzumab, se liberan de forma preferencial en las células que expresan HER2″, explica la doctor Cristina Saura, oncóloga responsable de la Unidad de Cáncer de Mama del Hospital Vall d’Hebron.

“Hasta ahora, la mayoría de terapias contra HER2 consistían en anticuerpos de manera que, si la proteína no estaba muy expresada en la membrana de las células tumorales, no hacían suficiente efecto, en cambio, con trastuzumab deruxtecan, al ser un fármaco tan activo, no es necesario que haya tanta expresión de la proteína en la membrana, sino que habiendo menos expresión de HER2 ya es suficiente para que el fármaco se una y se libere la quimioterapia en las células tumorales”, aclara la doctora, quien además señala que “este medicamento tiene lo que se conoce como bystander effect, lo que quiere decir que, aparte de liberarse en las células que expresan HER2, la quimioterapia también se libera fuera de la célula y, por lo tanto, también puede actuar en las células de alrededor, de manera que algunas células que no sean HER2 positivas también pueden beneficiarse de este mecanismo”.

En 2019, se publicó el primer gran estudio en fase 2 sobre el trastizumab deruxtecan en cáncer de mama HER2 positivo y el primero en fase 3 fue en octubre de 2021, con lo que el desarrollo de este fármaco es muy reciente. A día de hoy, éste ya ha sido aprobado por la Agencia Española del Medicamento para pacientes con cáncer de mama HER2 positivas, sin embargo aún no está en la práctica clínica ya que se está debatiendo acerca de su precio. En cuanto a su uso en mujeres con tumor HER dos negativo, se diseñó un estudio internacional en fase 3 en el que se comparaba el tratamiento con trastizumab deruxtecan y la quimioterapia de elección del médico en pacientes que al menos habían recibido una línea de quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica y una media de tres líneas de tratamiento, lo que significa que eran pacientes metastásicas que habían sido resistentes a varias opciones previas.

Los resultados de este estudio, en el que han participado los oncólogos españoles Aleix Prat (Hospital Clínic), María Vidal (Clínic-IDIBAPS-UB) y Cristina Saura, se han presentado este domingo durante la sesión plenaria del congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y éstos ponen de evidencia que el trastizumab deruxtecan aumenta la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo con metástasis de 5,1 meses a 10 meses y la supervivencia global, de 17 a 23,4 meses.

Éste es, pues, el primer estudio fase 3 que demuestra la eficacia del medicamento en pacientes con baja expresión de la proteína y, a raíz de este estudio, se pedirá su aprobación para esta población de pacientes. Además, trastizumab deruxtecan ya se está probando en pacientes metastásicas con tumores HER2 positivos en primera línea y también con objetivo curativo y se ha puesto en marcha un estudio que consiste en tratar a pacientes HER2-low, igual que en el que se acaba de presentar, pero con dos diferencias: son pacientes que nunca han recibido quimioterapia en el contexto de enfermedad metastásica y, además, se amplía la población al testar también a una pequeña cohorte de pacientes que son HER2 ultralow, es decir con una expresión de la proteína en la membrana aún más baja.

“Como es un fármaco tan activo se pretende ver si, con una expresión muy, muy baja de la proteína, sigue siendo eficaz”, señala la doctora Saura, quien, sobre sus efectos secundarios comenta que “son de carácter hematológico, como los que se podrían producir con una quimioterapia, y también puede provocar una toxicidad digestiva en forma de nauseas y vómitos, algo para lo que ya damos tratamiento antes de que pase”. “Los efectos secundarios potencialmente más graves se concretarían en neumonitis, que es como un inflamación del pulmón, pero conociendo bien este efecto secundario, hoy en día excluimos de los estudios a pacientes que tengan factores de riesgo para desarrollar esta toxicidad y hacemos un seguimiento muy de cerca de todas las pacientes, de manera que la neumonitis como efecto secundario ha disminuido, tanto en frecuencia como en gravedad”, añade

En cualquier caso, a raíz de los últimos ensayos con trastizumab deruxtecan, lo que está claro es que, tal y como señala la doctora Saura, “habrá que afinar un poco más el diagnóstico, porque hasta ahora hablábamos de HER2 positivo o negativo, pero a partir de ahora tendremos que hablar de este nuevo punto de corte, de pacientes con baja expresión de HER2″.