Descubren el papel clave de los linfocitos Natural Killer contra el cáncer de mama más agresivo

En 2019, un grupo de investigadores del Instituto de Investigación del Hospital del Mar publicó los resultados de un trabajo que, a partir del estudio de la composición de los tumores en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, permitió observar la presencia en el entorno tumoral de unas células que se llaman Natural Killer, las cuales son una población del sistema inmune que tiene la capacidad de reconocer a las células tumorales y, en consecuencia, salir de los vasos sanguíneos para llegar hasta el tumor y matarlas, y esa presencia se asociaba con respuesta al tratamiento con anticuerpos antiHER2, que son los que se usan en este tipo de cáncer para combatir la enfermedad.

Entonces, se pensó que estas Natural Killer (NK) podrían ser usadas como un biomarcador para saber qué pacientes iban a responder al tratamiento y aquellas con menos posibilidad de responder al mismo. Así pues, en un segundo trabajo, en el que en esta ocasión se estudió la presencia de estos linfocitos ya no en el tumor, sino en la sangre de la paciente, se observó que en función de lo envejecidos que estuvieran estos linfocitos, las pacientes tenía una mayor o menor capacidad de respuesta a la terapia. Es decir, aquellas personas con NK más envejecidos tenían menos capacidad de llegar hasta el tumor y, por lo tanto, menos posibilidades de responder al tratamiento.

En aquel momento, los investigadores también pudieron comprobar que en el entorno del tumor había poca cantidad de estas células asesinas y les sorprendió que, pese a ello, éstas pudieran eliminar el tumor, donde además estaban acompañadas por otras células del sistema inmunitario que también tienen capacidad antitumoral.

Ante esta evidencia, este grupo de investigadores, liderados por la doctora Aura Muntasell y la doctoranda Sara Santana, ambas del Grupo de investigación en Inmunidad e Infección del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, en colaboración con los servicios de Oncología del Hospital del Mar, dirigido por el doctor Joan Albanell, del Hospital Clínico de Valencia y del Hospital Virgen de la Victoria de Málaga, así como los servicios de Anatomía Patológica del Hospital del Mar y de la Fundación Jiménez Diaz, puso en marcha un estudio, cuyos resultados se acaban de publicar en la revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, en el que se comparaban los tumores que tenían linfocitos NK con un grupo de tumores que no tenían esos linfocitos a partir del análisis de unas 80 muestras.

Los linfocitos NK, una pieza clave

"Identificamos unas citocinas, que son unas moléculas solubles, que estaban presentes en los tumores con linfocitos NK", explica la doctora Muntasell, quien al respecto comenta que "cuando los linfocitos NK llegan al tumor y en presencia del tratamiento antitumoral, éstos se activan y secretan esas citocinas que actuarían como un sistema de alarma, que modifica el entorno y facilitaría que otras células del sistema inmune, que tienen también capacidad antitumoral, lleguen hasta el tumor y contribuyan a eliminarlo conjuntamente con el tratamiento que se está aplicando".

"Es como si los NK pusieran una bandera sobre el tumor para que las otras células del sistema inmune supieran dónde tienen que ir y esto lo hacen mediante la producción de citocinas, que atraen a esas células inmunitarias", indica la doctora para a continuación insistir en que "estos linfocitos son importantes para que los tumores se visibilicen, porque a veces pasan desapercibidos para el sistema inmune, consiguen esconderse del mismo".

En definitiva, cuando a una paciente se le administra el tratamiento con anticuerpos dirigidos a una molécula que se expresa en el tumor, que se llama HER, éstos, por un lado, interaccionan con el tumor y, por el otro, interaccionan directamente con los linfocitos NK y los activan. Es decir que estos anticuerpos actúan como puente entre la célula del tumor y la célula del linfocito NK y el establecimiento de este puente promueve la activación de NK, que a su vez produce esos factores solubles que avisan al resto del sistema inmune para combatir el tumor.

Al respecto, la doctora Muntasell señala que "lo que se ve en el estudio, es que en ausencia de los linfocitos NK no se desencadenaría todo este efecto antitumoral, le faltaría una pieza a esta cadena, que es esencial porque, tras el desencadenamiento, son estas otras células del sistema inmune, sobre todo los linfocitos T, los que contribuyen a eliminar el tumor, pero hacer falta que se produzca este primer paso para que los linfocitos T pueden llegar al tumor para atacarlo".

Además, en el marco de este trabajo, los investigadores han demostrado también que es posible detectar en sangre, mediante una analítica estos factores solubles que segregan las células NK en el tumor y eso permitiría hacer una monitorizacion de los pacientes cuando empiezan el tratamiento para saber cuáles tiene más posibilidad de respuesta y cuáles menos. "De esta manera, el oncólogo dispondría de margen para adaptar el tratamiento", señala la investigadora, quien indica también que "los resultados de este estudio refuerzan, además, algunos tratamientos que están en desarrollo y que se basan en la infusión a los pacientes de linfocitos NK de un paciente sano". "Por ejemplo, en aquellas pacientes con linfocitos NK envejecidos y que por lo tanto no tienen capacidad de llegar al tumor, una opción es reintroducirle linfocitos NK de una persona conjuntamente con los anticuerpos", explica.

De hecho, el Hospital del Mar está colaborando a día de hoy con Vall d'Hebron en el desarrollo de un estudio en pacientes con enfermedad muy avanzada, que no responden al tratamiento, para comprobar si, con la infusión de NK es posible reactivar esa respuesta.