Descubren la función del ADN basura

El ADN basura, o ADN no codificante, es la parte del genoma que no contiene información para la síntesis de proteínas. Durante mucho tiempo, se pensó que estas secuencias eran restos evolutivos sin utilidad, de ahí el nombre de ADN basura. Pero en genética nada es sencillo y directo.

Estudios como el Proyecto Genoma Humano y el Proyecto ENCODE han revelado que una gran parte de este ADN no codificante juega un papel crucial en la regulación de la expresión génica, es decir, controla cuándo, dónde y en qué cantidad se producen las proteínas. Y ahora hay más novedades.

Un nuevo estudio internacional, publicado en Science Advances, sugiere que este ADN viral antiguo incrustado en nuestro genoma, descartado durante mucho tiempo como “basura genética”, podría desempeñar un papel importante en la regulación de la expresión génica.

Los autores, liderados por Xun Chen, se centraron en una familia de secuencias llamada MER11. Los resultados mostraron que estos elementos han evolucionado para influir en la activación y desactivación de los genes, especialmente en las primeras etapas del desarrollo humano. Y la clave está en los ET.

Los elementos transponibles (ET) son secuencias repetitivas de ADN en el genoma que se originaron a partir de virus antiguos. Durante millones de años, se propagaron por todo el genoma mediante mecanismos de copia y pegado. Hoy en día, los ET constituyen casi la mitad del genoma humano. Si bien antes se pensaba que no tenían ninguna función útil, investigaciones recientes han descubierto que algunos de ellos actúan como “interruptores genéticos”, controlando la actividad de genes cercanos en tipos celulares específicos.

Sin embargo, debido a que los ET son altamente repetitivos y a menudo casi idénticos en secuencia, pueden ser difíciles de estudiar. En particular, las familias de ET más jóvenes, como MER11, han sido mal categorizadas en las bases de datos genómicas existentes, lo que limita nuestra capacidad para comprender su función.

Para superar esto, el equipo de Chen desarrolló un nuevo método para clasificar los ET. En lugar de utilizar herramientas de anotación estándar, agruparon las secuencias de MER11 en función de sus relaciones evolutivas y su grado de conservación en los genomas de primates. Este nuevo enfoque les permitió dividir MER11A/B/C en cuatro subfamilias distintas, de MER11 G1 a G4, de mayor a menor.

Esta nueva clasificación reveló patrones previamente ocultos de potencial regulador génico. Luego compararon las nuevas subfamilias de MER11 con diversos marcadores epigenéticos, que son etiquetas químicas en el ADN y proteínas asociadas que influyen en la actividad génica. Esto demostró que esta nueva clasificación se ajustaba mejor a la función reguladora real en comparación con los métodos anteriores.

Para comprobar directamente si las secuencias de MER11 pueden controlar la expresión génica, el equipo utilizó una técnica denominada lentiMPRA (ensayo lentiviral masivo de reporteros paralelos). Este método permite analizar miles de secuencias de ADN a la vez insertándolas en células y midiendo el grado en que cada una de ellas potencia la actividad génica. Aplicaron este método a casi 7000 secuencias MER11 de humanos y otros primates, y midieron sus efectos en células madre humanas y células neuronales en etapa temprana.

Los resultados mostraron que MER11_G4 (la subfamilia más joven) exhibió una fuerte capacidad para activar la expresión génica. Análisis posteriores revelaron que las secuencias MER11 G4 en humanos, chimpancés y macacos habían acumulado cambios ligeramente diferentes a lo largo del tiempo.

En humanos y chimpancés, algunas secuencias presentaron mutaciones que podrían aumentar su potencial regulador en las células madre humanas. El estudio ofrece un modelo para comprender cómo el ADN "basura" puede evolucionar hacia elementos reguladores con importantes funciones biológicas. Al rastrear la evolución de estas secuencias y analizar directamente su función, los investigadores han demostrado cómo el ADN viral antiguo ha sido cooptado para moldear la actividad genética en primates.