Descubren el origen de la reparación celular

Una célula humana típica es metabólicamente activa con una enorme cantidad de reacciones químicas que son las responsables de transformar los nutrientes en energía y otros productos útiles que sustentan la vida. Pero estas reacciones también crean especies reactivas de oxígeno, subproductos peligrosos como el peróxido de hidrógeno que dañan los componentes básicos del ADN de la misma manera que el oxígeno y el agua corroen el metal y forman óxido. El problema es que, al igual que los edificios pueden caerse por el efecto acumulativo del óxido, las especies reactivas de oxígeno amenazan la integridad del genoma. Descubrir el origen de la reparación celular es, por lo tanto, fundamental para poder intervenir en esta función.

Se cree que las células equilibran delicadamente sus funciones entre la producción de energía y evitar el daño al ADN: poca energía dificulta su función, pero mucha, crea subproductos dañinos. Afortunadamente hay una estrategia: las enzimas antioxidantes permiten eliminar las especies reactivas de oxígeno en su origen antes de que lleguen al ADN. Se trata de una estrategia defensiva que protege a los aproximadamente 3 mil millones de nucleótidos de sufrir mutaciones potencialmente catastróficas. Si de todos modos se produce daño en el ADN, las células se detienen momentáneamente y realizan reparaciones, sintetizando nuevos bloques de construcción y llenando los vacíos.

A pesar del papel central del metabolismo celular en el mantenimiento de la integridad del genoma, no ha habido ningún estudio sistemático e imparcial sobre cómo las perturbaciones metabólicas afectan el proceso de daño y reparación del ADN. Esto es particularmente importante para enfermedades como el cáncer, que se caracteriza por su capacidad para apropiarse de los procesos metabólicos para crecer de modo indiscriminado.

Ahora, un equipo liderado por Sara Sdelci del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona y Joanna Loizou, del Centro de Investigación de Medicina Molecular CeMM de Austria, ha abordado este desafío realizando varios experimentos para identificar qué enzimas son esenciales para la respuesta al daño del ADN de una célula. Los hallazgos se han publicado en Molecular Systems Biology.

El equipo de Sdelci y Loizou indujó daños en el ADN en líneas celulares humanas utilizando un medicamento de quimioterapia común conocido como etopósido. El etopósido actúa rompiendo cadenas de ADN y bloqueando una enzima que ayuda a reparar el daño. Sorprendentemente, la inducción de daño en el ADN produjo la generación y acumulación de especies reactivas de oxígeno dentro del núcleo. Las autoras observaron que las enzimas respiratorias celulares, una fuente importante de especies reactivas de oxígeno, se trasladaron de la mitocondria al núcleo en respuesta al daño del ADN.

Los hallazgos representan un cambio de paradigma en la biología celular porque sugiere que el núcleo es metabólicamente activo. "Donde hay humo, hay fuego, y donde hay especies reactivas de oxígeno, hay enzimas metabólicas trabajando – explica Sdelci en un comunicado –. Históricamente, hemos pensado en el núcleo como un orgánulo metabólicamente inerte que importa todas sus necesidades del citoplasma, pero nuestro estudio demuestra que otro tipo del metabolismo existe en las células y se encuentra en el núcleo".

Las científicas también utilizaron la técnica CRISPR-Cas9 para identificar todos los genes que influían en la supervivencia celular en este escenario. Estos experimentos revelaron que las células ordenan a la enzima PRDX1, una enzima antioxidante que también se encuentra normalmente en las mitocondrias, que viaje al núcleo y elimine las especies reactivas de oxígeno para evitar daños mayores.

"PRDX1 es como un limpiador de piscinas robótico – añade Sdelci –. Se sabe que las células lo usan para mantener limpio su interior y evitar la acumulación de especies reactivas de oxígeno, pero nunca antes se había visto a nivel nuclear. Esto es evidencia de que en un estado de crisis, el núcleo responde apropiándose de la maquinaria mitocondrial y establece una política de emergencia”.

Los hallazgos pueden guiar futuras líneas de investigación del cáncer. Algunos medicamentos contra el cáncer, como el etopósido utilizado en este estudio, destruyen las células tumorales al dañar su ADN e inhibir el proceso de reparación. Si se acumula suficiente daño, la célula cancerosa inicia un proceso en el que se autodestruye.

El hallazgo es importante porque muchas células cancerosas son glucolíticas, lo que significa que incluso en presencia de oxígeno generan energía sin realizar la respiración celular. Esto significa que es probable que el etopósido y otras quimioterapias con un mecanismo similar tengan un efecto limitado en el tratamiento de tumores glucolíticos.