Los premios Nobel de 2023 comienzan haciendo honor a sí mismos. Cuando Alfred Nobel creó estos galardones, lo hizo con una intención muy clara: limpiar su imagen de señor de la guerra, inventor de la dinamita y, por lo tanto, millonario a costa de las explosiones. Quería, por lo tanto, que sus premios fueran para aquellos investigadores que habían logrado trasladar la ciencia a la sociedad haciendo de este mundo un lugar mejor para todos. Esa dimensión humana y aplicada de la ciencia se ha mantenido a lo largo de las ediciones, aunque no siempre con la misma intensidad. Este año, sin embargo, Katalín Karikó y Drew Weissman han sido premiados con el Nobel de Fisiología o Medicina porque, sin ellos, las vacunas que nos sacaron de la pandemia habrían sido impensables, y hay pocos premios científicos más aplicados y humanos que ese.

Para ser más precisos, el comité del Instituto Karolinska les ha premiado por sus investigaciones sobre la modificación de nucleósidos. Dicho de otra manera: por haber descubierto que con pequeñas modificaciones en el ARN mensajero producido en laboratorio podían introducirlo en seres vivos sin que su sistema inmunitario se descontrolara. Y es posible que, tras los años pandémicos que hemos vivido, el ARN mensajero te suene de algo, porque es el tipo de material genético que usaron dos de las vacunas que ayudaron a acabar con la pandemia. Puede que sin los avances de Karikó y Weissman también hubiéramos superado la crisis del coronavirus, pero nos habría llevado mucho más tiempo y habrían muerto muchas más personas. Y es que gracias a ellos (y a muchos otros), tenemos una tecnología rápida, muy eficiente, relativamente barata y segura con la que enfrentarnos a todo tipo de enfermedades, y no solo a la COVID-19.

Un glosario para no perdernos

Para comprender el peso que ha tenido su trabajo tenemos que empezar por el principio. En el interior de nuestras células, dentro del mismo núcleo, hay moléculas de ADN. Son una especie de libro de instrucciones de nuestro cuerpo, están formadas de moléculas encadenadas como si fueran las letras de una palabra, son los nucleótidos. Siendo laxos podríamos decir que, en este ADN, según la secuencia de nucleótidos, se codifican las instrucciones para construir distintas sustancias llamadas proteínas. Ellas son las que llevan a cabo la mayor parte de procesos de nuestro cuerpo. No obstante, el ADN tiene que transcribirse en otras moléculas antes de traducirse a proteínas, hay un intermediario y ese es el ARN. Las moléculas que lo forman son casi las mismas, las cadenas del ADN están compuestas de adenina, guanina, citosina y timina, sus cuatro nucleótidos y las del ARN simplemente cambian la timina por otro conocido como “uracilo”.

Almacenemos esto en nuestra cabeza y repasemos un concepto más: la inmunidad adquirida. Por suerte, contamos con un sistema inmunitario capaz de adaptarse a nuevos peligros. Algunas células de nuestro cuerpo son capaces de mostrar partes de agentes infecciosos en su superficie, como si fuera un tablón de anuncios con fotos de “se busca”. Otras células inmunitarias “examinarán” este tablón y aprenderán a identificar al nuevo enemigo, para neutralizarlo en caso de que lo encuentren. Por eso, históricamente, las vacunas nos han expuesto al mismo microorganismo que queríamos combatir, para que aprendiéramos a reconocerle. No obstante, cada vez lo hemos hecho de forma más segura, atenuando los virus que íbamos a inocular o incluso introduciendo los fragmentos inactivados, en lugar del agente virulento. Pues bien, las vacunas de ARN mensajero son un nuevo paso en esta tendencia.

La falsificación perfecta

Como hemos dicho, el ARN puede traducirse en proteínas y eso significa que, con la secuencia de ARN correcta, podemos producir las proteínas que forman la superficie de un virus. Proteínas que nuestro sistema inmunitario puede aprender a reconocer y, por lo tanto, desarrollar inmunidad. Si lográramos que el ARN llegara al interior de las células del paciente, no tendría ni siquiera que entrar en el núcleo, podría producir dentro de ellas las proteínas que nos interesen y expresarlas en la superficie. Eso es lo que pensaron hace décadas investigadores como Karikó y Weissman, pero había dos grandes problemas. Para colarnos en una célula tenemos que atravesar su membrana y, en este caso, la clave está en encapsular el ARN en vesículas de lípidos, grasas que se fusionarán con la membrana de la célula vertiendo su contenido al citoplasma. Puede parecer sencillo, pero se hicieron muchos estudios hasta encontrar las características ideales para esas vesículas.

El segundo problema es que, ese ARN, cuando había sido producido en condiciones de laboratorio y no en el interior de un animal, hacía saltar las alarmas del sistema inmunitario, que empezaba a dañar al propio paciente. Aquí es donde entran en escena Karikó y Weissman, al descubrir que la clave estaba en que el ARN animal experimentaba una serie de modificaciones que no ocurrían al sintetizarlo en el laboratorio. Para apaciguar al sistema inmunitario había que simular esas modificaciones tenían que modificar la uridina de ese ARN, básicamente: la unión de aquel nucleótido llamado “uracilo” con una estructura en forma de anillo. El ARN ya podía entrar en las células de forma segura y todo un mundo de aplicaciones acababa de abrirse ante nosotros.

Mucho más que vacunas

En el caso de la COVID, Moderna y Pfizer apostaron por esta tecnología que, en realidad, llevaban años explorando para otros virus, como el Zika o el MERS (pariente de la COVID-19). Introduciendo el ARN mensajero correcto, lograron que nuestras células crearan la proteína de la espícula que el coronavirus usa para infectarnos y aprendimos a identificarla. No obstante, esta manera de entrenar a nuestras células inmunitarias para que ataquen un objetivo ofrece muchas más posibilidades. Podríamos adaptarlo a un tratamiento contra el cáncer o, tal vez, para degradar una sustancia relacionada con algún tipo de demencia. Ese era el sueño de Karikó, que, como nos dijo al recibir la antesala al Nobel, que es como se conoce ya a los premios Fronteras del Conocimiento de la Fundación BBVA:

“Nunca quise hacer una vacuna, quería desarrollar tratamientos terapéuticos, no preventivos. Al principio estábamos intentando que esta herramienta no despertara al sistema inmunitario porque queríamos utilizarla en pacientes con infartos cardíacos. […] En ciencia trabajas así. Persigues algo y en algún momento puedes darte cuenta de que tiene aplicaciones completamente diferentes. Antes de la vacuna, AstraZeneca y Moderna ya estaban investigando la utilidad de esta tecnología de ARN para tratar el infarto cardíaco y las heridas diabéticas. Sanofi, por ejemplo, ya estaba ensayando en humanos posibles aplicaciones para el tratamiento de melanomas y algunos cánceres de cabeza y cuello. […] Siempre he pensado que esta investigación daría lugar a aplicaciones realmente grandiosas, pero jamás imaginé que llegara a verlas en vida. Creía que cada paso del proceso llevaría muchísimo más de lo que finalmente ha llevado.”

QUE NO TE LA CUELEN:

• Karikó y Weissman no son los únicos responsables de que tengamos una vacuna para el coronavirus del mismo modo que el inventor de la rueda no ha sido el único padre del automóvil, pero son dos de las personas más influyentes en la ciencia básica que hay tras las vacunas del ARN mensajero.

REFERENCIAS (MLA):

• Kariko, K., et al., In vivo protein expression from mRNA delivered into adult rat brain. J Neurosci Methods, 2001. 105(1): p. 77-86.
• Steinman, R.M., The dendritic cell system and its role in immunogenicity. Annu Rev Immunol, 1991. 9: p. 271-96.
• Weissman, D., et al., HIV gag mRNA transfection of dendritic cells (DC) delivers encoded antigen to MHC class I and II molecules, causes DC maturation, and induces a potent human in vitro primary immune response. J Immunol, 2000. 165(8): p. 4710-7.
• Ni, H., et al., Extracellular mRNA induces dendritic cell activation by stimulating tumor necrosis factor-alpha secretion and signaling through a nucleotide receptor. J Biol Chem, 2002. 277(15): p. 12689-96.
• Akira, S. and H. Hemmi, Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol Lett, 2003. 85(2): p. 85-95.