Medicamentos: Europa estrecha el cerco a las trazas tóxicas de los fármacos

La EMA y sus representantes en los estados dan dos años a la industria farmacéutica para extremar las precauciones y elevar los controles de calidad en la elaboración de los compuestos químicos

Primero fue la retirada de los antihipertensivos, los denominados valsartanes; después, les llegó el turno a los antiácidos, de la familia de la ranitidina, y a algunos para controlar el nivel de glucosa, como la metformina. ¿Cuál será el siguiente? Recientemente, desde la Aemps (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) se han hecho eco de la preocupación de la EMA (su homóloga europea) y publicaban una nota con una actualización de los criterios de vigilancia en los controles de calidad para la fabricación de fármacos y que éstos no contengan trazas contaminadas con el compuesto que ha provocado “dolores de cabeza”, retiradas y alarmas en los pacientes: las “tóxicas” nitrosaminas.

¿Por qué tanta preocupación? “Las nitrosaminas, o más correctamente llamadas N-Nitrosoaminas, se refieren a aquellas moléculas que contengan un grupo nitroso funcional. Éstas crean preocupación, ya que se cree que puedan ser carcinogénicas en humanos. Aunque están presentes en algunas bebidas y suministros de agua, su existencia en medicamentos es considerada inaceptable”, advierte Javier Velasco, farmacéutico malagueño, miembro de la subcomisión de Revisión del Uso de los Medicamentos (RUM) de la Sociedad Española de Farmacia Familiar y Comunitaria (Sefac).

Origen del problema

La vigilancia se ha intensificado desde que en 2018 se encontraran impurezas de nitrosamina, incluida la N-nitrosodimetilamina (NDMA), en varios fármacos para la presión arterial conocidos como “sartanes”. Esto condujo a la retirada de algunos productos y a una revisión regulatoria, que estableció nuevos requisitos estrictos de fabricación para estos medicamentos. Posteriormente, se detectó una impureza de nitrosamina en lotes de ranitidina, un compuesto utilizado para tratar la acidez estomacal y las úlceras estomacales, y el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia ha comenzado una revisión más exhaustiva y “se ha vuelto más estricta en los controles de calidad que exigen a los fabricantes de moléculas farmacológicas”, explica el tesorero de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), José Antonio Marcos, farmacéutico especialista del Hospital Virgen Macarena de Sevilla.

De la insistencia de las agencias reguladoras de fármacos se desprende, y no se descarta, que se den más casos y nuevas retiradas. “Las investigaciones actuales concluyen que la posibilidad por la que las impurezas de nitrosamina aparezcan en ciertos medicamentos es más amplia que el uso de nitritos y aminas en su síntesis, y se cree que puedan ser contaminaciones accidentales de materia prima, disolventes y reactivos, como dimetilamina o el comúnmente utilizado disolvente dimetil-formamida, o incluso otros procesos o utilización de materiales reciclados que puedan estar contaminados”, detalla el experto de la Sefac.

Preocupación global

La OMS (Organización Mundial de la Salud) también ha puesto en marcha un protocolo especial. “Las variantes halladas pertenecen a un grupo de “riesgo”, clasificado por esta organización como altamente mutagénico. La Agencia Internacional de Investigación del Cáncer las clasifica como probables carcinógenos humanos”, explica Velasco, aunque subraya que “a pesar de la potencia de estas impurezas, el riesgo de cáncer en humanos es muy bajo”. Y entonces, ¿por qué las alarmas? El farmacéutico especialista del Hospital Virgen Macarena de Sevilla responde que “estamos ante tratamientos en pacientes crónicos, que han de tomar de por vida los fármacos, que en caso de estar contaminados, tendrían un efecto acumulativo en el organismo”.

Quizás, los ciudadanos, los principales afectados por todas estas medidas, que viven la situación con desconcierto e inseguridad por no saber bien qué pasa, deba guardar la calma, como apuntan los clínicos. “Aquellos individuos tomando sartanes no deben preocuparse, ya que todos los lotes actuales en el mercado han sido analizados y están libres de impurezas. En cuanto a la ranitidina, no hay disponible, por lo que deberán acudir al médico para evaluar otras alternativas (que son muchas) para reducir la acidez del estómago”, informa Velasco. Además, insiste y tranquiliza a aquellos que hayan consumido sartanes “porque el riesgo es muy bajo, y la retirada supone una medida cautelar. La EMA está actualmente analizando si los paciente usando cualquier forma de ranitidina han tenido algún daño al ingerir pastillas con trazas de NDMA”.

En realidad, estamos ante un problema global, ya que desde la FDA (la agencia reguladora de EE UU) también han puesto en marcha procesos de vigilancia más exhaustivos. Desde la misma, y en declaraciones a A TU SALUD, sostienen que “no proporcionamos información sobre compañías específicas con estos problemas, en las que otros reguladores globales han encontrado nitrosaminas. Por otro lado, mencionar que no hay retiradas de metformina que afecten al mercado de EE UU. En este momento, en la FDA continuamos nuestra investigación”. Por eso, estos procesos son estudiados por la EMA, “la cuál está exigiendo, como medida de seguridad a todos los fabricantes que tengan licencia de fabricación, la elaboración de estudios de prevención de riesgo de contaminación de nitrosaminas en todos los productos farmacéuticos elaborados por éstos”, subraya Velasco.

Acciones a tener en cuenta

Los fabricantes de la Unión Europea cuentan con dos años como periodo de transición para llevar a cabo los cambios que se contemplan tras la revisión y actualización del artículo 31 de la Dirección Europea de la Calidad de los Medicamentos, que surgió tras el hallazgo de las impurezas contenidas en los “sartanes”. En aquel momento se ordenaron modificaciones en los procesos de fabricación de éstos, así como la retirada temporal de ciertos lotes que se creía contenían nitrosaminas. Por ello, mientras los lotes que excedan los límites marcados tanto en NDMA (96,0 nanogramos) como NDEA (26,5 ng.) no tienen permitida su comercialización en la UE, y ciertos conjuntos han sido retirados. Del mismo modo, en EE UU, la FDA ha actuado cesando ciertos lotes y optimizando buenas prácticas de fabricación.

En cuanto a las impurezas detectadas en ranitidina, medicamento utilizado para reducir la producción de ácido en el estómago, varios reguladores europeos, así como la agencia suiza y la autoridad de Canadá han tomado medidas cautelares para retirar o suspender la distribución de todos los lotes de ranitidina hasta que sean analizados y se demuestre que los niveles de NDMA están por debajo de los aceptables. Velasco cuenta que hay varios tipos de impurezas de la sustancia tóxica: “Otros subtipos de nitrosaminas, de hasta cuatro diferentes, como la N-Nitrosodietilamina (NDEA), se encontraron en otros medicamentos de la misma familia de los sartanes para tratar la tensión arterial”. Junto a los fármacos para el control de la tensión y la acidez estomacal, se han detectado nuevos problemas “en algunos lotes de otro utilizado para controlar el azúcar, llamado pioglitazona, lo que ha provocado su retirada, al menos temporal en muchos países”.

La FDA continuará investigando la fuente de estas impurezas, “pero resulta importante tener en cuenta que existen múltiples razones por las cuales la NDMA puede estar presente. Descubrimos que la fuente de esta sustancia puede estar relacionada con el proceso de fabricación del medicamento o su estructura química o incluso las condiciones en las que se almacenan o empaquetan. A medida que los alimentos y los fármacos se procesan en el cuerpo, se pueden formar nitrosaminas, incluida la NDMA”, aseguran desde la agencia estadounidense y continúan probando e investigando las posibles fuentes de varios medicamentos que contienen NDMA. En EE UU hay más de 1.150 presentaciones de moléculas de los receptores de angiotensina retirados.

El 80% de los “ingredientes” de fármacos se fabrica en china e india

Tras las primeras alertas de contaminación en 2018, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA) tomó la decisión de no permitir la importación de ingredientes de medicamentos o moléculas fabricadas con matrias primas producidos en la fábrica de Chuannan de Zhejiang Huahai Pharmaceuticals de China, después de la retirada de uno de sus compuestos, valsartán, que contenía trazas del carcinógeno. Lo cierto, es que una gran parte de los fármacos antihipertensivos retirados por la contaminación con nitrosamina contenían sustancias procedentes de la fábrica china. Asimismo, la FDA convidó a Teva a regular la situación de la fabricación en la planta de Xiaoshan antes de dos años para evitar nuevos problemas de trazas impuras. Estos sucesos conducen a cuestionar si los componentes fabricados en terceros países cumplen con las normativas estrictas de la FDA y la EMA. El 80% de los compuestos empleados en Europa y Estados Unidos son importados de otros países principalmente de China e India, como recoge un informe de la Oficina Económica y Comercial de la embajada de España en Shanghái y el ICEX España Exportación e Inversiones. Desde EE UU, la agencia controla y revisa, al menos, el 10% de las plantas químicas en China; en el caso de la europea, ha controlado unas 40 plantas en total entre el país asiático y el indio. Desde la EMA, la Directiva de la Comunidad Europea 2001/83/EC proporciona el marco legal para la autorización, fabricación y distribución de medicamentos en la Unión Europea (UE). Entre los cinco socios comerciales farmacéuticos más importantes de la UE, según un informe de 2015 de la Federación Europea de Asociaciones de la Industria Farmacéutica (Efpia), se encuentra el gigante asiático. La Comisión Europea informó en 2013 de que 438 instalaciones en China suministraban APIs (materias primas) por detrás de la India, que estaba en la lista con casi 500.