Investigadores españoles identifican cómo la pérdida de un grupo de genes puede ser clave en el tratamiento del glioblastoma

Un análisis del genoma de las células tumorales para determinar la pérdida de los genes del interferón de tipo I asociados a la deleción del gen CDKN2A permitiría determinar la capacidad de un tumor de ser infectado y destruido por un virus oncolítico

La investigación, publicada en la prestigiosa revista Cells, ha estado dirigida por el Dr. Ángel Ayuso, director científico de Vithas y director gerente de la Fundación Vithas y el Dr. Estanislao Nistal Villán, investigador de la Sección de Microbiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad CEU San Pablo. Ha contado, además, con la colaboración del Dr. Adolfo García Sastre, catedrático del Departamento de Microbiología de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai.

El glioblastoma es uno de los cánceres más agresivos que existen. Cada año se diagnostican 3-4 casos por cada 100.000 habitantes, con una supervivencia media que pocas veces supera los 15 meses. La recurrencia tumoral y el mal pronóstico están relacionados con las células madres cancerosas, que impulsan la resistencia a las terapias existentes. Dicha resistencia provoca que los tratamientos actuales sigan siendo todavía muy deficientes, lo que requiere de la implementación de nuevas estrategias que permitan incrementar la esperanza de vida de los pacientes afectados.

Un trabajo recientemente publicado por la revista Cells pone de manifiesto la posibilidad de usar virus oncolíticos en un grupo de pacientes con unas alteraciones genéticas muy concretas, una codeleción del gen CDKN2A, que contiene la información para la síntesis de la proteína p16, uno de los principales reguladores del control del ciclo celular, junto con el conjunto de los genes del interferón (IFN) de tipo I, implicados en la defensa frente a infecciones virales. La investigación, dirigida por el Dr. Ángel Ayuso, director científico corporativo de Vithas y director gerente de la Fundación Vithas y el Dr. Estanislao Nistal Villán, investigador de la Sección de Microbiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad CEU San Pablo, estudia por primera vez una característica genética presente en aproximadamente el 50% de los glioblastomas, que determina la capacidad de un tumor de ser infectado y destruido por un virus oncolítico.

“Esta capacidad está asociada a la deleción del grupo de genes del interferón de tipo I, involucrados en la defensa antiviral y que se encuentran muy próximos al gen CDKN2A, cuya deleción es muy común en muchos tumores. Un adecuado diagnóstico de dicha deleción puede ser de gran utilidad para el diseño de tratamientos personalizado mediante el uso de virus en terapia antitumoral”, indica el Dr. Ángel Ayuso.

La investigación, que ha contado con la colaboración del Dr. Adolfo García-Sastre, del Departamento de Microbiología de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, se ha llevado a cabo en el laboratorio de tumores cerebrales del Instituto de Investigaciones Biosanitarias de la Universidad Francisco de Vitoria y en el Instituto de Medicina Molecular Aplicada (IMMA) de la Universidad CEU San Pablo. Para el desarrollo de la misma se han analizado las secuencias de miles de tumores de glioblastoma disponibles en bases de datos, así como células tumorales extraídas de pacientes. Además, se ha empleado el virus de la enfermedad de Newcastle, caracterizado este por su afección a las aves y la baja patogenicidad en humanos, lo que lo convierte en uno de los virus candidatos a ser usados en terapia oncolítica.

Virus oncolíticos como herramienta terapéutica

Un virus oncolítico va a tener especificidad frente al tumor en la medida que sea capaz de infectar la célula tumoral, amplificarse, destruir la célula infectada y estimular la respuesta inmune del paciente frente a al tumor. Sin embargo, la alta heterogeneidad de este tipo de tumores puede generar reacciones diversas frente al tratamiento.

Los resultados obtenidos en el estudio indican que no solamente el análisis de la pérdida del gen CDKN2A, sino también la deleción del conjunto de los genes de IFN de tipo I, muy próximos a CDKN2A, permitiría identificar pacientes que podrían beneficiarse de terapias con virus oncolíticos, lo cual, junto con las terapias convencionales, podría ayudar a aumentar la supervivencia y reducir la recurrencia en esta enfermedad. “Este estudio abre nuevas posibilidades tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, no solo del glioblastoma, sino de otros tumores humanos con características similares y supone un impulso en la comprensión de la inmunología tumoral”, afirma el Dr. Ángel Ayuso.

El desarrollo de virus oncolíticos recombinantes permite modificaciones en su genoma que modifiquen por ejemplo su inmunogenicidad o su capacidad de replicarse en células tumorales, incluso en aquellas con capacidad de inducir una respuesta frente a la infección por un virus oncolítico. “En el estudio que presentamos analizamos la posibilidad de utilizar un virus NDV que codifique la proteína NS1 del virus de la gripe, con capacidad de bloquear el sistema del interferón. En aquellos tumores que no hayan perdido los genes del IFN de tipo I, un virus oncolítico como NDV-NS1 lograría replicarse y destruir un tumor en comparación con el virus NDV parental”, señala el Dr. Estanislao Nistal.

“Potenciar la investigación básica, así como la aplicada, debe de ser un objetivo en nuestro sistema educativo. La formación de una nueva generación de virólogos que estudien las características, tanto de los tumores como de los virus oncolíticos que se pudieran utilizar para su tratamiento frente al cáncer, va a permitir a nuestro sistema sanitario y de desarrollo biotecnológico afrontar el futuro con mejores herramientas que proporcionen una alternativa para diversificar la investigación y la industria biotecnológica de nuestro país” asegura el Dr. Adolfo García-Sastre.