Una mutación recién descubierta en personas europeas las protege contra la enfermedad de Parkinson

Una mutación genética previamente no identificada en una pequeña proteína proporciona una protección significativa contra la enfermedad de Parkinson y, lo mejor: ofrece una nueva dirección para explorar tratamientos potenciales. Así lo afirma un nuevo estudio liderado por la Escuela de Gerontología Leonard Davis de la Universidad del Sur de California (USC).

La variante, localizada en una microproteína mitocondrial apodada SHLP2, resultó ser altamente protectora contra la enfermedad de Parkinson. Los individuos con esta mutación tienen la mitad de probabilidades de desarrollar la enfermedad que aquellos que no la portan. La forma variante de la proteína es relativamente rara y se encuentra principalmente en personas de ascendencia europea.

Los hallazgos se publican hoy, en la revista Molecular Psychiatry. Descubierta por primera vez por Pinchas Cohen en la Escuela Leonard Davis de la USC, en 2016, la SHLP2 se produce dentro de las mitocondrias de la célula.

Investigaciones previas del Laboratorio Cohen establecieron que la SHLP2 está asociada con la protección contra enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluido el cáncer, y que los niveles de la microproteína cambian en pacientes con enfermedad de Parkinson. De hecho, aumentan a medida que el cuerpo intenta contrarrestar la patología de la enfermedad de Parkinson, pero a menudo no logran una producción adicional a medida que la enfermedad progresa.

Este último hallazgo se basa en la investigación mitocondrial previa del equipo de la USC y representa un avance en la intersección de la ciencia de la longevidad, la salud de precisión y el descubrimiento de microproteínas.

"Este estudio avanza en por qué las personas pueden contraer Parkinson"

"Este estudio avanza nuestra comprensión de por qué las personas pueden contraer Parkinson y cómo podríamos desarrollar nuevas terapias para esta devastadora enfermedad", afirma Cohen, profesor de gerontología, medicina y ciencias biológicas y autor principal del estudio. "Además, debido a que la mayor parte de la investigación se realiza sobre genes codificadores de proteínas bien establecidos en el núcleo, esto subraya la relevancia de explorar las microproteínas derivadas de las mitocondrias como un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de las enfermedades del envejecimiento."

Para este estudio, el primer autor, Su-Jeong Kim, profesor adjunto de investigación en gerontología en la Escuela Leonard Davis de la USC, dirigió una serie de experimentos que aprovecharon el proceso de descubrimiento de microproteínas desarrollado por el laboratorio, que comienza con un análisis basado en grandes volúmenes de datos para identificar las variantes implicadas en la enfermedad.

Se analizó la variante SHLP2 en miles de sujetos humanos de los estudios Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study y Framingham Heart Study. Al comparar las variantes genéticas en el ADN mitocondrial en pacientes con enfermedad de Parkinson y en controles, los investigadores hallaron una variante altamente protectora encontrada en el 1% de los europeos, que reducía el riesgo de enfermedad de Parkinson al doble, al 50% de la media.

Luego, demostraron que esta variante de origen natural resulta en un cambio en la secuencia de aminoácidos y en la estructura de la proteína SHLP2. La mutación (un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), o un cambio en una sola letra del código genético de la proteína) es esencialmente una variante de "ganancia de función" que se asocia con una mayor expresión de SHLP2 y también hace que la microproteína sea más estable. Según sus hallazgos, la variante SHLP2 tiene una gran estabilidad en comparación con el tipo más común y proporciona una mayor protección contra la disfunción mitocondrial.

El equipo de investigadores utilizó técnicas de espectrometría de masas para identificar la presencia del minúsculo péptido en las neuronas y descubrió que SHLP2 se une específicamente a una enzima de las mitocondrias llamada complejo mitocondrial 1. Esta enzima es esencial para la vida. El declive de su función se ha relacionado no sólo con la enfermedad de Parkinson, sino también con derrames cerebrales y ataques al corazón.

La mayor estabilidad de la variante SHLP2 significa que la microproteína se une al complejo mitocondrial 1 de forma más estable, evita el declive de la actividad de la enzima y, por tanto, reduce la disfunción mitocondrial. Los beneficios de la forma mutante de SHLP2 se observaron tanto en experimentos in vitro en muestras de tejido humano como en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson, según el estudio.

"Nuestros datos ponen de relieve los efectos biológicos de una variante genética particular y los mecanismos moleculares potenciales por los que esta mutación puede reducir el riesgo de la enfermedad de Parkinson", dijo Kim. "Estos hallazgos pueden guiar el desarrollo de terapias y proporcionar una hoja de ruta para entender otras mutaciones encontradas en las microproteínas mitocondriales".