Nitrosaminas, ¿responsables de un posible desabastecimiento mundial de fármacos?

En los últimos meses, hemos sido testigos de informaciones en las que se daba a conocer la decisión de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps), dependiente del Ministerio de Sanidad, de restringir la comercialización de algunos lotes de medicamentos debido a la presencia de niveles «elevados» de determinadas impurezas que, en altas concentraciones, pueden aumentar el riesgo potencial de desarrollar cáncer y otras afecciones de salud no deseadas en humanos.

Hablamos de las nitrosaminas, estructuras moleculares conocidas desde antaño, presentes también en el medio ambiente y en los alimentos, cuya presencia en fármacos está generando hoy en día una situación de incertidumbre para la industria farmacéutica. Y es que, en las sucesivas actualizaciones de los límites que han ido realizando las autoridades sanitarias, los umbrales de permisividad han sido cada vez más estrictos, lo que supone inversiones ingentes y constantes por parte de las compañías para adaptarse una y otra vez a estos estándares.

Estos límites se están volviendo a revisar y la industria teme que, si las autoridades deciden fijar niveles demasiado bajos, haya desabastecimiento de miles de medicamentos a nivel mundial, pues ninguno está exento de sufrir esta contaminación.

¿Qué son?

Algunas de las nitrosaminas que se encuentran en los medicamentos incluyen: N-nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosodietilamina (NDEA), ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutanoico (NMBA), N-nitrosoisopropiletilamina (Nipea) y N-nitrosometilfenilamina (NMPA). Estas impurezas provienen de las sustancias activas, los materiales de partida o del propio proceso de fabricación.

«Están presentes en algunos medicamentos como resultado de reacciones químicas que se producen durante la fabricación de los mismos. Se estima que prácticamente la mitad de los principios activos farmacéuticos, debido a su estructura química, pueden ser susceptibles de generar nitrosaminas», asegura Ángel Luis Rodríguez de la Cuerda, secretario general de la Asociación Española de Medicamentos Genéricos (Aeseg).

El riesgo que puede suponer la presencia de determinadas nitrosaminas en algunos medicamentos, sobre todo si se superan ciertos niveles o concentraciones, es de sufrir cáncer con una mayor probabilidad. «Las nitrosaminas se han relacionado con la aparición de algunos cánceres, como por ejemplo el de estómago. La relación con otros tipos cánceres no está aún tan clara, pero se está investigando», comenta Antonia Agustí, presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica (SEFC). Y añade: «Si bien establecer un vínculo directo entre la exposición a la nitrosamina y el cáncer en humanos ha sido todo un desafío debido a las bajas concentraciones de exposición y las mezclas complejas, dos compuestos N-nitrosos específicos, N-nitrosodimetilamina (NDMA) y N-nitrosodietilamina (NDEA), han sido clasificados como probablemente cancerígenos para los humanos por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)».

La farmacóloga clínica destaca que los límites que se consideran seguros dependen de varios factores, entre ellos, las condiciones del tratamiento. «No es lo mismo un tratamiento diario para una enfermedad crónica que un tratamiento corto para una enfermedad aguda o tratamientos no diarios sino con una frecuencia de administración más espaciada en el tiempo (una vez por semana, una vez al mes…)», puntualiza.

El tipo de nitrosamina del que estemos hablando también es un factor clave para conocer los umbrales a los que deja de ser segura. Y es que, no todas las nitrosaminas suponen un riesgo para la salud. Las que sí, no solo están presentes en los medicamentos, también podemos encontrarlas en el agua y en alimentos como las carnes curadas y a la parrilla, los productos lácteos y las verduras. Por ejemplo, las encontramos en determinados alimentos en los que se ha utilizado nitritos como conservantes.

En lo que respecta a los medicamentos, la agencia gubernamental de Estados Unidos responsable de la regulación de alimentos y medicamentos, la FDA, estableció un límite de ingesta diaria aceptable reconocido a nivel internacional para las nitrosaminas. La agencia recomienda que los medicamentos que contengan niveles por encima del límite de ingesta diaria aceptable sean retirados del mercado cuando sea pertinente. El organismo permite el consumo de 37 nanogramos de nitrosamina por día.

La Agencia Americana del Medicamento fija su consumo tope en 37 nanogramos al día

En Europa, los primeros pasos se dieron en el año 2018. «La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) empezó a fijar unos límites máximos para estas impurezas que anteriormente no estaban definidos. Estos umbrales supusieron la revisión de todos los procesos de fabricación, tanto de las sustancias activas como del resto de materiales de partida y producto terminado, para identificar el riesgo de presencia de nitrosaminas en cada medicamento y en caso de existir, controlar el nivel de estas para cumplir con dichos límites. Desde entonces, las autoridades sanitarias han ido evaluando los medicamentos afectados y estableciendo los límites de las nitrosaminas correspondientes. En determinados casos, tras una evaluación beneficio-riesgo por parte de las autoridades sanitarias, se permite que algunos medicamentos permanezcan disponibles para los pacientes mientras se realizan las modificaciones necesarias para la adaptación a los límites de nitrosaminas establecidos. En el caso de medicamentos que cuentan con patente en vigor, esta excepción puede llegar a suponer un retraso en el acceso al mercado de los medicamentos genéricos si no se les aplica la misma excepción», señala el secretario general de Aeseg.

En general, el riesgo al que está expuesta actualmente la población debido a la presencia de nitrosaminas en medicamentos comercializados en Europa es mínimo. Así lo asegura Antonia Agustí. «Desde que se detectaron en algunos lotes de algunos medicamentos, se ha establecido un proceso de revisión de todos los medicamentos de origen químico y también de los biológicos para determinar la presencia y concentración de nitrosaminas y, en los que se detectaron niveles altos, se solicitaba a los fabricantes modificar los procesos de producción para minimizar el riesgo de extralimitar los niveles aceptables», argumenta. Coincide en su consideración con la EMA. En su evaluación sobre el tema, valora que el riesgo de que causen cáncer en humanos, a los niveles que se encuentran en los medicamentos es «muy bajo».

Si se superan ciertas concentraciones o niveles existe un mayor riesgo de sufrir cáncer

No solo las autoridades sanitarias están realizando trabajos y análisis para identificar aquellas impurezas que deben ser evitadas o minimizadas. Los laboratorios farmacéuticos también están haciendo un encomiable trabajo adaptándose a los estrictos umbrales de permisividad. «Hemos tenido que emplear múltiples recursos humanos, científicos, técnicos y económicos para adaptarnos a los umbrales establecidos. Para la industria del medicamento genérico, la inversión está suponiendo un gasto elevadísimo por el amplio vademécum que manejamos, con precios de comercialización muy bajos», comenta Rodríguez de la Cuerda.

Y añade que la definición de nuevos umbrales «puede suponer que se desestime la inversión y se deje de comercializar ciertos medicamentos. Esta situación llevaría a limitar el número de medicamentos en el mercado agravando la preocupante situación actual de desabastecimientos».

«En ocasiones, los límites se fijan de forma preliminar, antes de disponer de toda la información que consideran necesaria. En estos casos, se fijan unos límites muy bajos, intentando garantizar la ausencia absoluta de riesgo. Unido al punto anterior, el desabastecimiento de medicamentos podría ser mucho mayor y crítico si los laboratorios tanto innovadores como genéricos no somos capaces de cumplir los umbrales si éstos son extremadamente bajos», prosigue De la Cuerda.

Y propone a las autoridades sanitarias ser «muy ágiles» en establecer unos límites adecuados para cada medicamento, procedentes de su evaluación toxicológica rigurosa. «De esta forma, los laboratorios fabricantes podemos a su vez trabajar en garantizar la seguridad de nuestros fármacos. También solicitamos mayor agilidad en la aprobación por parte de las autoridades sanitarias de las medidas propuestas por los laboratorios para minimizar o eliminar los riesgos de presencia de nitrosaminas en nuestros medicamentos», concluye.

También en los alimentos

►También en los alimentos en los que hay presencia de estos agentes químicos existe la posibilidad de que se genere la reacción cancerígena. En marzo de 2023, la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (EFSA) publicó su evaluación del riesgo sobre las nitrosaminas en los alimentos concluyendo que se habían encontrado en productos cárnicos curados, pescados procesados, cacao, cerveza, otras bebidas alcohólicas, vegetales procesados, cereales, leche y productos lácteos, o los alimentos fermentados, en escabeche y condimentados. En este estudio se identificaron de 10 nitrosaminas cancerígenas (pueden causar cáncer) y seis genotóxicas (pueden dañar el ADN) en los alimentos. Y concluyó que el nivel de exposición a nitrosaminas en los alimentos plantea un problema de salud para todos los grupos de edad en la población de la UE y denunció la existencia de lagunas de conocimiento sobre la presencia de nitrosaminas en categorías específicas de alimentos.