Una nueva esperanza frente al cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas, al ser resistente a la quimioterapia y a la inmunoterapia, es una de las neoplasias más letales, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%. Además, los pacientes cuentan con muy pocos avances en tratamientos.

En este sentido, la investigación que va a poner en marcha el Centro de Investigación del Cáncer del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC) es una esperanza.

En concreto, investigadores del citado centro han desarrollado una innovadora terapia dirigida contra el cáncer de páncreas, basada en anticuerpos conjugados a fármacos (ADC), que ha demostrado eficacia en modelos preclínicos. La investigación supone un avance significativo en el desarrollo de nuevos tratamientos frente al cáncer de páncreas.

La investigación desarrollada ha permitido identificar la proteína TGFα como diana terapéutica en el cáncer de páncreas y desarrollar dos anticuerpos monoclonales (5F1 y 16B10) que, conjugados a fármacos citotóxicos, actúan como “misiles teledirigidos” capaces de destruir selectivamente las células tumorales.

En modelos animales y cultivos celulares, estos ADCs han logrado frenar e incluso inducir regresión tumoral, con mínimos efectos adversos.

Este trabajo, liderado por el Dr. Atanasio Pandiella Alonso, investigador principal del CIC, y realizado en colaboración con el Dr. Gabriel Capellá, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y CiberOnc, ha sido publicado en la revista internacional "Journal of Experimental & Clinical Cancer Research".

Capellá es un referente internacional en el estudio del cáncer de páncreas y director del Programa de Cáncer Hereditario en el Instituto Catalán de Oncología y del área de cáncer de Impact-Genómica. Su contribución ha sido clave en la obtención y caracterización de muestras tumorales de pacientes, así como en el desarrollo de modelos preclínicos y el diseño experimental conjunto, consolidando una sinergia entre el CIC y el Idibell que refuerza la excelencia científica y la investigación traslacional en oncología.

Este avance abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias de precisión para pacientes con cáncer de páncreas y otros tumores agresivos que expresan TGFα. El CIC y sus colaboradores trabajan ya en la siguiente fase de investigación preclínica y en la posible traslación a ensayos clínicos. El siguiente paso es la humanización del anticuerpo para poder sentar las bases para el desarrollo clínico en hospitales.

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias más letales. La dificultad de diagnóstico precoz y la resistencia a los tratamientos convencionales hacen urgente el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este contexto, el equipo del CIC identificó que el gen TGFA, responsable de la producción de TGFα, está significativamente sobreproducido en los adenocarcinomas pancreáticos en comparación con el tejido pancreático sano.

Hallazgos clave

Mediante análisis in silico (uso de simulaciones por ordenador para estudiar los sistemas biológicos) y estudios en muestras de pacientes, los investigadores demostraron que la proteína TGFα está sobreexpresada en el cáncer de páncreas y que su presencia es esencial para la proliferación tumoral.

La eliminación de TGFA mediante técnicas de RNAi y CRISPR/Cas9 redujo drásticamente la proliferación celular, mientras que su reintroducción restauró la capacidad proliferativa.

Para el desarrollo de anticuerpos monoclonales, los investigadores generaron dos anticuerpos monoclonales (5F1 y 16B10) capaces de reconocer específicamente TGFα. Estos anticuerpos se seleccionaron por su alta afinidad y especificidad tras un proceso riguroso de inmunización y selección.

Después, se conjugaron con diferentes agentes citotóxicos utilizados en clínica (DM1, DXd y MMAF). Y fue cuando los investigadores observaron que los ADCs, especialmente los conjugados con MMAF, mostraron una potente actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de páncreas que expresan TGFα.

Respecto a los resultados objetivos en modelos preclínicos, en el caso de roedores con tumores derivados de pacientes, el ADC 16B10-MMAF indujo una regresión tumoral significativa, mientras que el anticuerpo solo estabilizaba el crecimiento tumoral. El tratamiento fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos relevantes.