Relacionan el lupus con un virus que portamos casi todos

Unos 5 millones de personas en todo el mundo padecen lupus, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca el contenido de los núcleos celulares. Esto provoca daños en órganos y tejidos de todo el cuerpo —piel, articulaciones, riñones, corazón, nervios, entre otros— y los síntomas varían ampliamente entre las personas. Y, por razones desconocidas, nueve de cada diez pacientes con lupus son mujeres.

Ahora, según han descubierto investigadores de Stanford Medicine, el responsable de esta afección autoinmune crónica sería uno de los patógenos infecciosos más ubicuos de la Humanidad.

Se trata del virus de Epstein-Barr (VEB), que reside silenciosamente en el cuerpo de 19 de cada 20 estadounidenses, es directamente responsable de que lo que comienza como un número minúsculo de células inmunitarias se vuelvan rebeldes y persuadan a muchas más células inmunitarias compañeras para que lancen un ataque generalizado contra los tejidos del cuerpo, según han demostrado los científicos.

Así concluyen los resultados de un estudio, se publican hoy en "Science Translational Medicine". «Este es el hallazgo más trascendental que ha surgido de mi laboratorio en toda mi trayectoria profesional», afirmó William Robinson , doctor en medicina y filosofía, profesor de inmunología y reumatología y autor principal del estudio. «Creemos que se aplica al 100% de los casos de lupus».

Con un diagnóstico y medicación adecuados, la mayoría de estos pacientes pueden llevar una vida razonablemente normal, pero para aproximadamente el 5% de ellos la enfermedad puede ser mortal, señala Robinson, profesor titular de la cátedra James W. Raitt. Porque, aunque los tratamientos actuales ralentizan la progresión de la enfermedad, no la curan, añade.

El virus se encuentra con la célula B

Para cuando llegamos a la edad adulta, la gran mayoría de nosotros hemos sido infectados por el virus de Epstein-Barr (VEB). Transmitido por la saliva, la infección por VEB suele ocurrir en la infancia, al compartir una cuchara o beber del mismo vaso con un hermano o amigo, o quizás durante la adolescencia, al intercambiar un beso. El VEB puede causar mononucleosis, conocida como la "enfermedad del beso", que comienza con fiebre que remite, pero que luego se convierte en una fatiga profunda que puede persistir durante meses.

“Prácticamente la única forma de no contraer el VEB es vivir aislado del mundo -asegura Robinson-. Si has llevado una vida normal, las probabilidades de tenerlo son casi de 20 a 1”.

Una vez infectado por el VEB, no se puede eliminar, explicó Robinson, incluso si se permanece asintomático o se llega a estar libre de síntomas. El VEB pertenece a una extensa familia de virus, incluidos los responsables de la varicela y el herpes, que pueden depositar su material genético en el núcleo de las células infectadas. Allí, el virus permanece latente, oculto de los agentes de vigilancia del sistema inmunitario. Esto puede durar mientras la célula en la que se oculta permanezca viva. O bien, bajo ciertas condiciones, el virus puede reactivarse y obligar a la maquinaria replicativa de la célula infectada a producir innumerables copias de sí mismo que se propagan e infectan otras células y personas.

Entre los tipos celulares en los que el VEB se aloja permanentemente se encuentran los linfocitos B, células inmunitarias que desempeñan dos funciones importantes tras ingerir fragmentos de patógenos microbianos. Nuestros cuerpos albergan cientos de miles de millones de linfocitos B, que a lo largo de numerosas divisiones celulares desarrollan una enorme diversidad de anticuerpos. En conjunto, estos anticuerpos pueden unirse a entre 10.000 y 100.000 millones de antígenos diferentes. Por eso somos capaces de generar una respuesta inmunitaria eficaz contra tantos patógenos distintos.

Curiosamente, alrededor del 20% de las células B de nuestro cuerpo son autorreactivas. Atacan antígenos de nuestros propios tejidos, no por diseño, sino debido a la forma aleatoria en que surge la diversidad de las células B: mediante una replicación ineficiente, aparentemente diseñada por la evolución para garantizar dicha diversificación. Afortunadamente, estas células B suelen estar en un estado de inercia y prácticamente no afectan a nuestros tejidos.

Pero en ocasiones, los linfocitos B autorreactivos latentes se activan, atacan nuestros propios tejidos y desencadenan uno de los trastornos conocidos como autoinmunidad. Algunos linfocitos B autorreactivos activados producen anticuerpos que se unen a proteínas y ADN dentro del núcleo de nuestras células. Estos anticuerpos antinucleares activados -característicos del lupus- provocan daños en tejidos distribuidos aleatoriamente por todo el cuerpo, ya que prácticamente todas las células de nuestro organismo poseen núcleo.

La gran mayoría de las personas infectadas con el virus de Epstein-Barr (la mayoría de nosotros, para ser exactos) desconocen que siguen albergando el virus y nunca desarrollan lupus. Sin embargo, prácticamente todas las personas con lupus están infectadas con el virus de Epstein-Barr, según han demostrado diversos estudios. La relación entre el virus de Epstein-Barr y el lupus se sospechaba desde hace tiempo, pero no se había confirmado hasta ahora.

La célula B antinuclear se vuelve rebelde

Aunque el VEB latente es ubicuo, en el sentido de que casi todo el mundo lo porta, reside solo en una pequeña fracción de los linfocitos B de cualquier persona. Por consiguiente, hasta este nuevo estudio, era prácticamente imposible que los métodos existentes identificaran los linfocitos B infectados y los distinguieran de los no infectados. Pero Robinson y sus colegas desarrollaron un sistema de secuenciación de altísima precisión que les permitió hacerlo. Descubrieron que menos de 1 de cada 10 000 linfocitos B de un individuo típico infectado por el VEB, pero por lo demás sano, alberga un genoma viral del VEB latente.

Empleando su nueva tecnología, junto con bioinformática y experimentación con cultivos celulares, los investigadores descubrieron cómo una cantidad tan pequeña de células infectadas puede provocar un potente ataque inmunitario contra los propios tejidos. En pacientes con lupus, la proporción de linfocitos B infectados por el VEB aumenta a aproximadamente 1 de cada 400, lo que representa una diferencia de 25 veces.

Se sabe que el VEB latente, a pesar de su inactividad casi total, ocasionalmente induce a la célula B en la que permanece inactiva a producir una proteína viral, la EBNA2. Los investigadores demostraron que esta proteína actúa como un interruptor molecular -en términos genéticos, un «factor de transcripción»- que activa un conjunto de genes en el genoma de la célula B que previamente se encontraban inactivos. Al menos dos de los genes humanos activados por la EBNA2 codifican proteínas que, a su vez, son factores de transcripción que activan diversos genes humanos proinflamatorios.

El efecto neto de toda esta actividad genética es que el linfocito B se vuelve altamente inflamatorio: adopta su función de "célula presentadora de antígenos profesional" y comienza a estimular a otras células inmunitarias (llamadas linfocitos T auxiliares) que, casualmente, tienen predilección por atacar componentes nucleares. Estos linfocitos T auxiliares reclutan multitud de otros linfocitos B antinucleares, así como linfocitos T citotóxicos antinucleares, los más feroces atacantes del sistema inmunitario.

Cuando ese grupo de linfocitos B antinucleares se multiplica, da igual si alguno de los nuevos reclutas está infectado por el virus de Epstein-Barr o no (la gran mayoría no lo está). Si hay suficientes, el resultado es un brote de lupus.

La pregunta del millón

Robinson dijo que sospecha que esta cascada de activación de células B autoinmunes generada por el VEB podría extenderse más allá del lupus a otras enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, donde se han observado indicios de actividad de EBNA2 iniciada por el VEB.

La pregunta del millón: si aproximadamente el 95% de nosotros portamos el virus de Epstein-Barr (VEB) latente en nuestros linfocitos B, ¿por qué algunos desarrollamos autoinmunidad, pero no todos? Robinson especula que quizás solo ciertas cepas del VEB inducen la transformación de los linfocitos B infectados en células presentadoras de antígenos, las cuales activan ampliamente un gran número de linfocitos B antinucleares.

Muchas empresas están trabajando en una vacuna contra el VEB y ya se están realizando ensayos clínicos. Sin embargo, Robinson señaló que esta vacuna tendría que administrarse poco después del nacimiento, ya que no puede eliminar el virus de una persona ya infectada.