El ansiolítico más popular en España, vinculado a una mayor mortalidad por cáncer

España lidera un ranking mundial: el del mayor consumo de benzodiacepinas. Por tercer año consecutivo, somos el país del mundo donde más se consume este tipo de medicamentos ansiolíticos dirigidos a tratar el estrés, la ansiedad, el insomnio o casos leves de trastornos emocionales. Así lo indica el último informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE), que colabora con los gobiernos para garantizar la disponibilidad de sustancias sujetas a control destinadas a usos médicos.

Este organismo revela además, que el diazepam lidera la lista de las benzodiacepinas más vendidas. España es el país en el que se observó uno de los aumentos más significativos: el uso de este fármaco contra la ansiedad subió más de un 110% en los tres últimos años. Le siguen otras medicinas de la misma familia, como el popular lorazepam o el también conocido bromazepam (Lexatin), además del alprazolam (Xanax), el clonazepam, el lormetazepam y el estazolam.

Cabe destacar que las benzodiazepinas son medicamentos sujetos a receta y, como tal, su eficacia y posibles efectos secundarios han sido previamente probados en ensayos clínicos y aprobados por la Agencia Europea del Medicamento, así como por su homólogo español, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps). Sin embargo, todavía se revisan a través de nuevas investigaciones científicas en sus muchas aplicaciones.

Ahora, un estudio científico advierte que los pacientes con cáncer de páncreas que tomaron lorazepam (bajo el nombre comercial Ativan), comúnmente prescrito para tratar la ansiedad durante el tratamiento del cáncer, tuvieron una supervivencia libre de progresión más corta que los pacientes que no lo tomaron. El riesgo también aumentaba en otros tipos de cáncer como el de próstata, ovario, mama o colon.

Benzodiacepinas y cáncer

El lorazepam, vendido también bajo el nombre comercial Orfidal, es un fármaco perteneciente al grupo de las benzodiazepinas de alta potencia que tiene propiedades ansiolíticos, amnésicas y sedantes. En general, las benzodiacepinas son una clase de fármacos que suprimen la actividad del sistema nervioso central, lo que puede aliviar los síntomas de ansiedad, insomnio y convulsiones.

A los pacientes con cáncer se les suelen recetar benzodiacepinas para ayudarles con estos problemas derivados de su enfermedad o tratamiento. "Sin embargo, hay pocas investigaciones exhaustivas sobre cómo el uso de benzodiacepinas puede afectar a los resultados del cáncer", apunta el doctor Michael Feigin, autor principal del estudio y profesor asociado de farmacología en el Roswell Park Comprehensive Cancer Center (Nueva York, Estados Unidos).

"Cuando estudiamos la respuesta a la terapia, pensamos en tratamientos como la quimioterapia o la inmunoterapia, pero los pacientes también reciben muchos medicamentos para la ansiedad y el dolor", subraya Feigin. Por ello, querían entender el impacto de algunos de estos fármacos de cuidados paliativos en el tumor. Así, Feigin y sus colegas evaluaron primero cuántos pacientes toman benzodiacepinas durante el tratamiento del cáncer.

Entre los pacientes tratados en Roswell Park por cáncer de próstata, páncreas, ovario, riñón, cabeza y cuello, endometrio, colon, mama, cerebro o melanoma, el 30,9% había recibido benzodiacepinas; los pacientes con cáncer de páncreas tenían la tasa más alta de uso de benzodiacepinas, con un 40,6%. En España se desconocen los datos concretos de los pacientes oncológicos que reciben "benzos", pero si tenemos en cuanta que somos el país que más las consume del mundo, cabe sospechar que la cifra será similar o superior.

A continuación, el equipo de Feigin examinó la relación entre el consumo de benzodiacepinas y la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas, el más letal de todos los tumores. Cuando ajustaron por edad, raza, sexo, estadio y progresión de la enfermedad y tratamientos recibidos, cualquier consumo de benzodiacepinas se asoció a un riesgo un 30% menor de muerte relacionada con el cáncer de páncreas.

Sin embargo, cuando estudiaron la relación entre las benzodiacepinas individuales y los resultados del cáncer de páncreas, hallaron marcadas diferencias. Aparte de las benzodiacepinas de acción corta utilizadas como parte de la anestesia quirúrgica, las dos benzodiacepinas más utilizadas fueron el lorazepam (40 pacientes) y el alprazolam (27 pacientes).

Los pacientes que tomaron alprazolam tuvieron un riesgo un 62% menor de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con los que no tomaron alprazolam (42 pacientes). Por el contrario, los pacientes que tomaban lorazepam tenían un riesgo 3,83 veces mayor de progresión de la enfermedad o muerte que los pacientes que no tomaban lorazepam (29 pacientes).

Cuando los investigadores estudiaron las asociaciones entre el uso de lorazepam y alprazolam y los resultados de los pacientes en otros tipos de cáncer, descubrieron que el alprazolam rara vez se asociaba con resultados significativamente diferentes. Sin embargo, el uso de lorazepam se correlacionó con una supervivencia global significativamente peor en los cánceres de próstata, ovario, cabeza y cuello, útero, colon y mama, así como en el melanoma, con efectos que oscilaban entre un aumento del riesgo del 25% y del 116%.

¿Por qué el lorazepan aumenta el riesgo de muerte en el cáncer?

Feigin y sus colegas investigaron por qué. "Algunos estudios anteriores examinaron el efecto de las benzodiacepinas en el crecimiento de células tumorales utilizando modelos sin microambiente", explica el doctor. "Dado que el microambiente tumoral desempeña un papel importante en la biología del cáncer de páncreas, queríamos saber qué hacen las benzodiacepinas en el microambiente".

Abigail Cornwell, primera autora del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Feigin, dirigió los estudios mecanísticos que demuestran que el lorazepam puede activar una proteína llamada GPR68, muy expresada en los fibroblastos que sostienen el tumor. La GPR68 potencia la expresión de la citocina IL-6, que promueve la inflamación en el microentorno del tumor pancreático, lo que conduce a un mayor crecimiento tumoral.

Sin embargo, sólo una clase de benzodiacepinas, denominadas benzodiacepinas n-sustituidas (entre las que se incluyen el lorazepam, el clonazepam, el nordiazepam y el oxazepam), podía activar el GPR68. Las benzodiacepinas N-sustituidas (incluyendo alprazolam, diazepam y temazepam) no tuvieron ningún efecto sobre la activación de GPR68.

"Creemos que el mecanismo se reduce a una diferencia de estructura entre las distintas benzodiacepinas", dijo Feigin. "El alprazolam tiene el efecto opuesto al lorazepam; no tiene impacto sobre el GPR68, pero disminuye potentemente la IL-6, y creemos que esto disminuye el potencial inflamatorio de estos tumores."

"Creo que es demasiado pronto para decir que los pacientes deben dejar de tomar un fármaco o empezar a tomar otro", avanzó Feigin, aclarando que se trataba de un análisis correlativo. "Queda mucho por aprender en cuanto a las implicaciones clínicas".

El siguiente paso sería realizar un ensayo clínico para evaluar prospectivamente los efectos de lorazepam y alprazolam en los resultados del cáncer de páncreas y el microambiente del cáncer de páncreas humano. El estudio al completo ha sido publicado en la revista científica Clinical Cancer Research, revisada por la Asociación Americana de Investigación contra el Cáncer.

En cuanto a las limitaciones de este trabajo, se incluyen algunas como las diferencias en la dosificación óptima de benzodiacepinas entre ratones y humanos, así como diferencias en las dosis de benzodiacepinas administradas a pacientes humanos para diferentes indicaciones, lo que no se tuvo en cuenta en esta investigación. Además, algunos de los experimentos con ratones se realizaron con tumores implantados por vía subcutánea, que tienen un microambiente diferente al de los tumores que se desarrollan en el páncreas.