¿Quién corre más riesgo de sufrir Covid grave? Identifican 13 factores genéticos

Un consorcio mundial de científicos ha investigado qué factores genéticos influyen en la gravedad de Covid-19 y ha encontrado 13 ubicaciones en el genoma humano que están fuertemente asociadas con la infección o el Covid-19 grave. También han identificado factores causales como fumar y un IMC alto. Este estudio, uno de los GWAS más grandes jamás realizado, incluye cerca de 50.000 pacientes con coronavirus y dos millones de controles no infectados.

En marzo de 2020, miles de científicos de todo el mundo se unieron para responder a la pregunta apremiante y compleja de qué factores genéticos influyen en el hecho de que algunos pacientes con Covid-19 desarrollen una enfermedad grave y potencialmente mortal que requiere hospitalización, mientras que otros escapan con síntomas leves o sin ellos. Los hallazgos podrían ayudar a proporcionar objetivos para futuras terapias e ilustrar el poder de los estudios genéticos para aprender más sobre las enfermedades infecciosas.

Este esfuerzo mundial, denominado Iniciativa Genómica del Huésped de Covid-19, fue fundado en marzo de 2020 por Andrea Ganna, jefe de grupo del Instituto de Medicina Molecular de Finlandia (FIMM), de la Universidad de Helsinki, y Mark Daly, director del FIMM y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard. La iniciativa ha crecido hasta convertirse en una de las colaboraciones más extensas en genética humana y actualmente incluye a más de 3.300 autores y 61 estudios de 25 países.

Ben Neale, codirector del Programa de Genética Médica y de Poblaciones del Broad y coautor del estudio, afirmó que, si bien las vacunas confieren protección contra la infección, todavía hay un margen sustancial de mejora en el tratamiento de la Covid-19, que puede ser informado por el análisis genético.

Añade que la mejora de los enfoques de tratamiento podría ayudar a cambiar la pandemia -que ha necesitado grandes paradas en gran parte del mundo- por una enfermedad endémica más localizada y presente en niveles bajos pero constantes en la población, de forma muy parecida a la gripe. “Cuanto mejor consigamos tratar la Covid-19, mejor equipada estará la comunidad médica para gestionar la enfermedad --recuerda--. Si tuviéramos un mecanismo para tratar la infección y sacar a alguien del hospital, eso alteraría radicalmente nuestra respuesta de salud pública”.

Puntos débiles en el genoma

Para hacer su análisis, el consorcio agrupó los datos clínicos y genéticos de los casi 50.000 pacientes de su estudio que dieron positivo en el virus, y de 2 millones de controles a través de numerosos biobancos, estudios clínicos y empresas de genética directa al consumidor como 23andMe.

Gracias a la gran cantidad de datos procedentes de todo el mundo, los científicos pudieron realizar análisis estadísticamente sólidos con mucha más rapidez y a partir de una mayor diversidad de poblaciones de lo que podría haber hecho cualquier grupo por su cuenta.

De los 13 loci identificados hasta ahora por el equipo, dos tenían frecuencias más altas entre los pacientes de ascendencia asiática oriental o meridional que en los de ascendencia europea, lo que subraya la importancia de la diversidad en los conjuntos de datos genéticos.

“Hemos tenido mucho más éxito que los esfuerzos anteriores en el muestreo de la diversidad genética porque hemos hecho un esfuerzo concertado para llegar a las poblaciones de todo el mundo --destaca Daly--. Creo que aún nos queda un largo camino por recorrer, pero estamos haciendo muy buenos progresos”.

El equipo destacó uno de estos dos loci en particular, cerca del gen FOXP4, que está relacionado con el cáncer de pulmón. La variante de FOXP4 asociada a la Covid-19 grave aumenta la expresión del gen, lo que sugiere que su inhibición podría ser una posible estrategia terapéutica. Otros loci asociados a la Covid-19 grave son el DPP9, un gen también implicado en el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar, y el TYK2, que está implicado en algunas enfermedades autoinmunes.

Nuevas terapias

Mari Niemi, también de la FIMM y analista principal del estudio, afirma que el consorcio dio prioridad a la comunicación a medida que los científicos analizaban los datos, publicando inmediatamente los resultados en su sitio web una vez comprobada su exactitud. El equipo espera que sus resultados puedan indicar el camino hacia objetivos útiles para la reutilización de fármacos.

Los investigadores seguirán estudiando más datos a medida que vayan llegando y actualizando sus resultados a través del formato ‘Matters Arising’ de ‘Nature’. Empezarán a estudiar lo que diferencia a los “de largo recorrido”, o pacientes cuyos síntomas de Covid-19 persisten durante meses, de los demás, y seguirán identificando loci adicionales asociados a la infección y la enfermedad grave.

“Nos gustaría aspirar a conseguir un buen puñado de hipótesis terapéuticas muy concretas en el próximo año --continúa Daly--. Siendo realistas, lo más probable es que nos ocupemos de la Covid-19 como un grave problema de salud durante mucho tiempo. Cualquier terapia que surja este año, por ejemplo a partir de la readaptación de un fármaco existente basada en conocimientos genéticos claros, tendría un gran impacto”.

Ganna destaca que los científicos fueron capaces de encontrar señales genéticas sólidas gracias a sus esfuerzos de colaboración, a un espíritu cohesionado de intercambio de datos y transparencia, y a la urgencia que supone saber que todo el mundo se enfrenta a la misma amenaza al mismo tiempo.

Según apunta, los genetistas, que trabajan habitualmente con grandes conjuntos de datos, conocen desde hace tiempo las ventajas de la colaboración abierta. “Esto sólo ilustra lo mucho que mejora la ciencia -cuánto más rápido va y cuánto más descubrimos- cuando trabajamos juntos”, subraya Ganna.

Daly, por su parte, destaca que las conclusiones de este trabajo son únicas y pueden cambiar el paradigma del campo de la genética humana, que ha estado dominado por estudios de enfermedades crónicas comunes, enfermedades genéticas raras y cáncer.

“Estos descubrimientos han sido realmente informativos y nos han hecho darnos cuenta de que hay mucho potencial sin explotar en el uso de la genética para entender y potencialmente desarrollar terapias para las enfermedades infecciosas --apunta Daly--. Espero que esto sea un ejemplo de cómo podríamos llevar los enfoques de la genética de poblaciones a un nuevo conjunto de problemas que son especialmente importantes en las partes del mundo en desarrollo”. Ep