¿Son los adenovirus los únicos responsables de la hepatitis grave infantil?

Se extienden los casos notificados de hepatitis pediátrica de origen desconocido en diversos países del mundo. Actualmente EE. UU (25), Israel (12), Japón (3), Canadá (no se ha dado cifra) y 14 países de Europa (Reino Unido-111–, España –22–, Italia –17–, Dinamarca –6–, Irlanda –4–, Países Bajos –4–, Alemania, Francia, Austria, Bélgica, Holanda, Noruega– con 2 cada uno– y Rumanía y Polonia– con uno respectivamente) han confirmado casos. En total, son 206 en 18 países.

Aunque las autoridades sanitarias siguen tratando de averiguar los orígenes de estos cuadros graves que han provocado una muerte (en EE UU se investiga otra) y han hecho necesario el trasplante de hígado de 15 afectados (el 10% de los casos), todavía son pocas las certezas sobre las posibles causas y los mecanismos de la enfermedad.

La investigación se centra muy especialmente en el origen vírico, infeccioso, posiblemente un adenovirus tipo 41, el cual se ha aislado en el 77% de las muestras de los pacientes de EE UU y en 18 de los 111 de Reino Unido. Aunque suman 74 más si se incluye infección por adenovirus, aunque no se haya podido identificar en esos casos el tipo concreto. La alerta a sanitaria internacional emitida a mediados de abril por parte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) establece esta definición como el perfil de caso: «los pacientes presentan una hepatitis aguda, con un elevado nivel de transaminasas (más de 500 IU/L). Muchos de los niños padecen ictericia y síntomas gastrointestinales, como dolor abdominal, vómitos y diarrea. Los análisis realizados descartan que el cuadro se deba a los virus de la hepatitis A, B, C, D o E, los que comúnmente causan las hepatitis pediátricas».

En España, en último informe publicado el viernes se determina que entre el 1 de enero y el 29 de abril de 2022 se han detectado 22 casos en investigación (en niños de entre un mes y 16 años, 16 de ellos con edad menor o igual a 10 años) sin vínculo epidemiológico entre ellos.

De los casos inicialmente notificados (en el primer informe del 22 de abril) se han descartado 3 casos. En 4 casos de 8 analizados en los que se dispone de resultados, se obtuvo una prueba positiva para adenovirus. En un caso se ha podido determinar mediante secuenciación genómica que el adenovirus presente es tipo 2 (que suele causar infecciones respiratorias, y el resto están pendientes de resultado. La estrategia de los servicios de epidemiología en nuestro país está siendo la de aplicar un cuestionario exhaustivo a todos los casos identificados hasta la fecha, sin que por ahora se haya encontrado una causa común.

Pese al incremento registrado, el análisis de los datos realizado por el Ministerio de Sanidad no ofrece conclusiones alarmantes, «los números registrados están dentro de lo esperable, no superan a los de años anteriores», señala el informe del pasado 22 de abril.

Alarma en Reino Unido

La situación en Reino Unido es muy distinta a lo que se manifiesta en España. Ellos tienen 111 casos. «Lo que ha sucedido allí es grave, dado que lo habitual es hacer 11 trasplantes hepáticos pediátricos al año, con carácter urgente. En los 108 primeros días de este año ya se han realizado 8», señala Francisco J. Roig, neumólogo del Hospital Universitario 12 de octubre, de Madrid.

El informe técnico de la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido (UKHA, por sus siglas en inglés), acerca de la investigación en curso ofrece tres conclusiones muy interesantes.

La primera es que los niños con fracaso hepático que han precisado trasplante muestran niveles de adenovirus en sangre 12 veces más altos que los casos que no han precisado trasplante.

«Este tipo produce especialmente infecciones intestinales, por eso en los niños que han tenido esta hepatitis se ve que han tenido covid – muchos lo pueden haber tenido sin saberlo– entre 15 días y seis semanas antes del cuadro subagudo (cuadro gastrointestinal). Por eso empiezan con vómitos y dolor abdominal , y luego ya aparece la ictericia (días o semanas)», explica Roig.

La segunda es que la infección por adenovirus sería un desencadenante, pero no necesariamente el factor causal. Se investiga la presencia de un co-factor, posiblemente la variante Ómicron BA.2 u otro virus, e incluso un tóxico – como el paracetamol o algún tipo de aflatoxoide (micro toxinas producidas por algunos tipos de hongos, que son conocidas por su gran toxicidad con el hígado) – que hubiera ocasionado esta situación.

La tercera es que el hígado de determinados niños experimenta una reacción inmunológica desproporcionada medida por células B (anticuerpos) que determina una destrucción de este, sin capacidad de regeneración. Además, los hepatocitos expresan altos niveles de receptor ACE2, convirtiéndose en un blanco para el SARS-CoV-2.

«Vincular la hepatitis aguda a un adenovirus es una alta posibilidad, pero no la definitiva. Hasta la fecha se habían descrito casos de hepatitis por adenovirus en niños con alteraciones del sistema inmunológico, pero no en previamente sanos».

«Habrá que explicar porque este cambio drástico, y no está claro que la sobreprotección frente a los virus –con las mascarillas y el resto de las medidas– sea del todo responsable. Tampoco hay una evidencia total sobre el papel de la infección por covid. Y también habrá que averiguar si los niños afectados son inmunológica o genéticamente distintos al resto en su relación con la defensa frente a los adenovirus», añade.

En opinión de Estanislao Nistal, virólogo y profesor de Inmunología Clínica de la Universidad San Pablo CEU, «el Sars-CoV-2 puede replicarse en las células del epitelio gástrico y, en muchas personas, producir diarrea. No es descabellado pensar que el virus pueda invadir el torrente circulatorio y de ahí llegar al hígado, produciendo la hepatitis».

La «tormenta perfecta»

Para poder entender algunas de las pistas que se ofrecen en el informe de la UKSA, otra clave es analizar que ha pasado este invierno en Reino Unido. «Lo que se ha observado allí desde el inicio del otoño ha sido un ‘boom’ de distintos tipos de virus, que no se había dado desde que empezó la pandemia, y que han aprovechado el momento de levantamiento de las restricciones para ‘salir’», detalla el neumólogo.

Recodemos que, además, en esa época, el país se encontraba con una alta circulación de la variante Ómicron BA.2 – altamente trasmisible– por lo que pudo formarse la «tormenta perfecta». «Si se miran los datos, desde octubre de 2020 hay un progresivo incremento de las infecciones tanto por adenovirus como por SARS-Cov-2 pero no es hasta el inicio del otoño de 2021 –momento en el que comenzaron a levantarse las restricciones– cuando empieza a surgir un importante incremento en la circulación de ambos».

Otra pregunta que aún continúa sin resolverse es si los niños con este cuadro clínico que estaban infectados de covid se habían infectado antes, durante o después con adenovirus. «En Reino Unido han encontrado en los pacientes en estudio hasta ocho tipos diferentes de virus. Ha quedado descartado el de la gripe y el de la varicela. Los más frecuentes han sido los adenovirus».

La conexión entre el hígado y el intestino

¿Cómo un tipo de virus– el adenovirus 41– que, típicamente, causa cuadros de gastroenteritis infantil de moderada a leve puede llegar a convertirse en letal para el hígado de algunos niños? El virólogo Estanislao Nistal ofrece esta explicación.

«Hay una conexión muy importante entre el intestino y el hígado. Algo muy común en algunas patologías es la traslocación bacteriana del intestino y la llegada de material microbiano al hígado. La sangre que irriga el intestino– y que transporta los nutrientes de la alimentación– pasa, en primer, lugar por el hígado, donde se produce la detoxificación de sustancias que pudieran dañar al organismo– pensemos en el alcohol, por ejemplo–». «Podría ser que el virus que infecta al intestino entrara en sangre y llegara al hígado causando una inflamación grave, especialmente en los niños, que no tienen defensas previas frente a ese virus gastrointestinal», afirma.

¿Por qué solo en niños?

La respuesta parece ser que el hígado de los niños tiene mayor número de los receptores que sirven de puerta de entrada del SARS-CoV-2 al organismo– como el ACE2 y el PMPRSSII–, «y se da la circunstancia de que, cuando atacan al hígado, se produce una respuesta exagerada de tipo inmunológico y este exceso de anticuerpos hace que se produzca una inflamación tan grande del órgano que, a veces, no se puede salvar», detalla el experto. Un freno con el que se han encontrado los investigadores es que la estructura del adenovirus 41 se descifró hace poco más de un año. Lo hizo un grupo español, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB- CSIC), gracias a nuevas tecnologías como la microscopía de fuerza atómica (AFM). Descubrieron que es un virus muy resistente y que incluso puede aprovechar las condiciones ácidas del aparato digestivo para reproducirse. Pero también esa peculiaridad le hace un candidato perfecto para el desarrollo de vacunas y fármacos.