Sospechas de fraude en la investigación contra el Alzheimer

Sylvaine Lesné, neurocientífico de la Universidad de Minnesota, puede pasar a la historia como el hombre que más ha contribuido a la lucha contra el Alzheimer o como el que más la ha perjudicado. Todo dependerá de cómo salga a flote de la polémica en la que se ha visto envuelto en las últimas semanas y que puede convertirse en uno de los más sonados escándalos de la historia de la ciencia… o no.

¿Sus teorías sobre el origen de la patología son un avance histórico o un fraude? A estas alturas pocos expertos son capaces de dar respuesta a esta pregunta con la seguridad del que pone la mano en el fuego. Y es que de la noche a la mañana una de las teorías más aplaudidas sobre el origen de esta enfermedad incurable parece derrumbarse.

En marzo de 2006, un equipo de científicos liderado por Lesné dio un puñetazo en la mesa al publicar en la revista «Nature» sus hallazgos sobre el papel de la proteína ß-amiloide en la aparición de enfermedades neurodegenerativas que cursan con pérdida de memoria. Su trabajo venía a apuntalar una teoría ya entonces extendida sobre el origen de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación desproporcionada de proteína ß-amiloide en el cerebro forma una suerte de «placas» que dificultan el funcionamiento correcto de las neuronas y conducen al deterioro cognitivo.

En experimentos con ratones de laboratorio, Lesné demostró que la inyección de amiloides (en concreto la proteína ß-amiloide*56) se correspondía con pérdidas de capacidad de recordar en los animales. Su artículo se convirtió en la piedra de toque de la nueva ciencia contra el Alzhéimer, en uno de los más citados y respetados en la historia de la neurociencia y, de hecho, la teoría de la ß-amiloide ha sido la base de buena parte de la investigación posterior contra este mal.

Ahora, 16 años después, el famoso artículo de «Nature» está en el ojo del huracán. En enero de 2022, el neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt Matthew Scharg dió el primer chivatazo: algunas de las imágenes neurológicas que Lesné utilizó para demostrar sus resultados parecían incorrectas.

Una revisión más profunda del material, encargada ahora por la revista «Science», parece indicar que buena parte de los datos y las imágenes utilizadas en decenas de investigaciones sobre ß-amiloide están presuntamente manipulados.

La chispa surgió cuando Schrag recibió una llamada de un abogado que representaba los intereses de dos colegas neurocientíficos. Querían poner en marcha una demanda contra la compañía Cassava Sciences, autora de un ensayo clínico con un medicamento que actúa precisamente contra la acumulación de ß-amiloide. La molécula se llama Simufilam y los demandantes estaban convencidos de que los resultados del ensayo eran fraudulentos. Llegaron incluso a enviar una petición a la agencia reguladora del medicamento en Estados Unidos, la FDA, para que dichos ensayos se paralizaran.

Schrag aceptó el reto y analizó una por una las imágenes publicadas sobre el efecto de la ß-amiloide en las neuronas de animales. Identificó docenas de imágenes que parecían duplicadas o manipuladas y que se había utilizado como material en una gran cantidad de artículos científicos, todos ellos favorables a las tesis de la proteína como causante de la enfermedad. Tirando del hilo, la lupa de Schrag llegó hasta el famoso artículo de «Nature» de 2006 que sirvió de aval universal a la tesis ß-amiloide.

El espontáneo «detective» había encontrado imágenes demasiado extrañas en las investigaciones, pero nunca se atrevió a asegurar que se tratara de «datos fraudulentos».

Era necesario tener acceso al material original de Lesnés y seguir indagando. Eso es lo que acaba de hacer la revista «Science» –la principal competidora de «Nature» en el mundo académico–.

Tras seis meses de investigación dirigida por expertos en análisis de imagen, la publicación asegura que cientos de ellas, incluidas las 70 publicadas originalmente por Lesné, son de dudosa credibilidad. Sus autores «parece que han compuesto imágenes a partir de mezclas de otras fotografías de distintos experimentos», dicen algunos investigadores implicados. ¿Forzó Lesné sus resultados para que encajaran mejor en la hipótesis ß-amiloide? El científico no ha querido aún responder a estas alegaciones y la Universidad de Minnesota en la que trabaja asegura que «el caso está siendo investigado».

Una de las colaboradoras de Lesné sí ha hablado. En declaraciones a Alzforum, la doctora Karen Ashe asegura que «no puedo comentar nada sobre las imágenes de mi colega Lesné porque se encuentra ahora en medio de una seria investigación, pero sí puedo recordar que desde el principio algunos investigadores entre los que me encuentro alertamos de los resultados de aplicar medicamentos contra ß-amiloide no eran tan concluyentes como se venía diciendo». Ashe ha transmitido su deseo de retractarse completamente del artículo publicado en 2006 porque «no confío en los datos obtenidos». Aunque, según sus palabras, «ello no implica que la teoría ß-amiloide sea incorrecta».

Ese es el tema capital de todo este asunto. Durante casi 20 años parte de la investigación contra el Alzhéimer ha girado alrededor de la idea de combatir la acumulación de esta proteína. ¿Cuán dañada ha quedado la tesis ahora? Y, sobre todo, ¿se han perdido dos décadas en la lucha contra el mal?

Desde el punto de vista farmacológico el golpe puede ser tremendo. Ya en 2021, la compañía Biogen patentó el primer fármaco jamás aceptado en Estados Unidos contra el mal de Alzheimer, el aducanumab. Su salida al mercado fue muy controvertida: muchos expertos afirmaron que los resultados de los ensayos no fueron tan buenos como para recibir la aprobación. La empresa se vio obligada a detener momentáneamente los ensayos en fase IV (post-venta) porque las compañías aseguradoras habían limitado drásticamente las coberturas de riesgo.

En abril de este año, Cassava Sciences recibió otro revés sobre su fármaco simufilam, candidato a terapia contra la enfermedad que también se basa en la tesis ß-amiloide. La revista «Plos One» se retractó de un artículo a favor de simufilan que había publicado. Esta misma semana, el departamento de Justicia de Estados Unidos ha abierto una investigación contra Cassava Sciences Inc. para averiguar si manipuló datos de sus investigaciones sobre esta terapia.

Sin embargo, otros investigadores han salido a la palestra para defender la tesis ß-amiloide a pesar del escándalo. Muchos advierten que, aunque el trabajo de Lesné y los que han seguido su hilo, fuera fraudulento, la teoría sigue viva. De hecho, aseguran ahora que el artículo de 2006 no tuvo tanta importancia en el mantenimiento de la teoría como se dice. Karl Herrup, de la Universidad de Pittsburgh, es un gran crítico de la tesis ß-amiloide y prefiere proponer otras líneas de ataque a la enfermedad. Aun así, reconoce que «hay una gran cantidad de explicaciones y estudios que avalarían la idea de la proteína y que no dependen del trabajo de Lesné. Desacreditar todo el esfuerzo realizado estos años es una reacción impropia del mundo científico».

Muchos investigadores siguen pensando que la ß-amiloide es la responsable del declive neurológico que acompaña al Alzhéimer. Pero ahora es probable que sus líneas de investigación sufran serios recortes en la financiación en favor de otras teorías menos estudiadas. ¿Cuánto afectará el escándalo al objetivo de hallar una cura para la enfermedad? Nadie lo sabe.