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Investigación

Identifican un fármaco que podría retrasar décadas la demencia relacionada con el alzhéimer

El tratamiento con un antiamiloide experimental redujo del 100% al 50% el riesgo de desarrollar este síntoma, según los resultados de un ensayo clínico publicado en "The Lancet"

Imagen de las placas de beta amiloide del cerebro de un paciente con alzhéimer larazon

Por primera vez un ensayo clínico ha mostrado la eficacia de un fármaco antiamiloide experimental, el gantenerumab, eliminando las placas de esta proteína que se acumulan en el cerebro, lo que redujo el riesgo de desarrollar síntomas de demencia asociados al alzhéimer de prácticamente el 100% a aproximadamente el 50%.

El estudio, dirigido por la Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante de la Familia Knight (DIAN-TU), con sede en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (Estados Unidos), pretendía averiguar si el tratamiento temprano para eliminar las placas amiloides del cerebro muchos años antes de que aparezcan los síntomas de demencia en personas que desarrollarán la enfermedad entre los 30, 40 o 50 años, podría retrasarlos décadas.

En el trabajo involucró a 73 personas con mutaciones genéticas hereditarias raras que causan la sobreproducción de amiloide en el cerebro, lo que prácticamente garantiza que desarrollarán la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad. En un subgrupo de 22 participantes que no presentaban problemas cognitivos al inicio del estudio y que recibieron el fármaco durante más tiempo (un promedio de ocho años), el tratamiento redujo el riesgo de desarrollar síntomas de prácticamente el 100% a aproximadamente el 50%, según un análisis primario de los datos, respaldado por múltiples análisis de sensibilidad.

"Todos los participantes de este estudio estaban destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y algunos aún no la han desarrollado", apunta el autor principal, Randall J. Bateman, profesor de Neurología Charles F. y Joanne Knight en WashU Medicine, según recoge Ep.

Sin síntomas de demencia en 8 años

Los hallazgos aportan nueva evidencia que respalda la llamada hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, que postula que el primer paso hacia la demencia es la acumulación de placas amiloides en el cerebro, y que eliminarlas o bloquear su formación puede detener la aparición de los síntomas. Para este estudio, Bateman y sus colegas evaluaron los efectos de un fármaco antiamiloide experimental para determinar si este podía prevenir el desarrollo de la demencia.

La población del estudio consistió en personas que se habían inscrito originalmente en el ensayo Knight Family DIAN-TU-001, el primer ensayo clínico a nivel mundial para la prevención del Alzheimer, y que posteriormente participaron en una extensión del ensayo en la que recibieron un fármaco antiamiloide.

El ensayo Knight Family DIAN-TU-001 se lanzó en 2012 para evaluar los fármacos antiamiloide como terapias preventivas para la enfermedad de Alzheimer. Todos los participantes del ensayo presentaban deterioro cognitivo leve o nulo, y se encontraban entre 15 años antes y 10 años después de la edad prevista de inicio del Alzheimer, según sus antecedentes familiares.

Cuando el ensayo concluyó en 2020, Bateman y su equipo informaron que uno de los fármacos, el gantenerumab, fabricado por Roche y su filial estadounidense, Genentech, redujo los niveles de amiloide en el cerebro y mejoró algunas mediciones de las proteínas del Alzheimer. Sin embargo, los investigadores aún no observaron evidencia de beneficio cognitivo, ya que el grupo asintomático, independientemente de si recibía el fármaco o placebo, no había presentado deterioro cognitivo.

Una nueva oportunidad

Estos resultados dispares en el grupo asintomático llevaron a los líderes del ensayo a iniciar una extensión abierta para que los investigadores pudieran continuar estudiando los efectos del gantenerumab y determinar si dosis más altas o un tratamiento más prolongado podrían prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.

Originalmente prevista para tres años, la extensión se interrumpió a mediados de 2023 tras la decisión de Roche/Genentech de interrumpir el desarrollo de gantenerumab en noviembre de 2022, después de que los datos de sus ensayos pivotales de fase 3 GRADUATE I y II, que evaluaban gantenerumab en personas con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana, no cumplieran su objetivo principal de ralentizar el deterioro clínico. El participante promedio en el ensayo de extensión había recibido tratamiento durante 2,6 años al momento de su finalización.

El análisis de este conjunto de datos reveló que la eliminación de las placas amiloides cerebrales años antes de la aparición prevista de los síntomas retrasó la aparición de los mismos y la progresión de la demencia, aunque los resultados solo fueron estadísticamente significativos para el subgrupo de personas que comenzaron sin síntomas y recibieron el tratamiento más prolongado. En el grupo de participantes que solo recibió gantenerumab durante la extensión de dos a tres años, ya que habían recibido otro fármaco o placebo durante el ensayo original, aún no se han observado efectos observables en la función cognitiva. El grupo con el tratamiento más prolongado había recibido gantenerumab durante un promedio de ocho años, lo que sugiere que el tratamiento años antes de la aparición podría ser necesario para la prevención.

En el grupo con el tratamiento más prolongado, el efecto fue contundente: el tratamiento redujo a la mitad el riesgo de desarrollar síntomas. Este efecto del 50% observado en el grupo con gantenerumab, el cual recibió el tratamiento más prolongado, es el resultado de un cálculo que considera no solo cuántas personas desarrollaron síntomas, sino también cuándo aparecieron en cada participante en comparación con su edad prevista de inicio.

El gantenerumab y otros fármacos antiamiloides se han vinculado a un efecto secundario conocido como anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA). La mayoría de los casos de ARIA pasan desapercibidos para los participantes (es decir, no presentan síntomas) y se resuelven por sí solos, pero una minoría son más graves y, en raras ocasiones, se han vinculado muertes con este efecto secundario.

El siguiente paso será averiguar cuánto tiempo se puede retrasar la demencia mediante la eliminación de amiloide. Para ello, Knight Family DIAN-TU ha lanzado un nuevo ensayo de eliminación de amiloide con financiación inicial de la Asociación de Alzheimer. Debido a que se suspendió el gantenerumab, la mayoría de los participantes en la extensión internacional de etiqueta abierta han comenzado a recibir lecanemab, un fármaco antiamiloide aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2023 para frenar el deterioro cognitivo en personas que ya presentan síntomas de la enfermedad de Alzheimer.