Las células CAR-T ultrasensibles, una nueva esperanza frente a los tumores sólidos

La terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de muchos cánceres de la sangre, pero ha mostrado poco éxito contra los tumores sólidos, que representan más del 85% de todos los cánceres.

Los investigadores de Columbia han descubierto que un nuevo tipo de terapia celular (las células HIT, un primo de las CAR T con una sensibilidad mejorada) supera un importante obstáculo para el tratamiento de tumores sólidos con terapia celular y puede eliminar por completo los cánceres de riñón, páncreasy ovario en ratones.

Así se desprende de una investigación realizada por investigadores de la Iniciativa de Columbia en Ingeniería Celular y Terapia (Cicet) ypublicada en "Science".

Las células HIT CAR-T representan una evolución avanzada de la terapia CAR-T convencional, diseñada para mejorar la eficacia contra tumores que expresan bajos niveles de antígenos.

A diferencia de los CAR-T tradicionales, que pueden fallar si la célula cancerosa no presenta suficiente antígeno en su superficie, las células HIT son más sensibles, actúan más rápido y pueden unirse a objetivos menos abundantes, lo que abre la puerta a tratar tumores sólidos.

Tal y como han comprobado aunque de momento en ratones estos investigadores.

Michel Sadelain, director del Cicet, fue pionero en las terapias CAR-T actuales, que reprograman las células inmunitarias del paciente para convertirlas en células asesinas entrenadas que buscan y destruyen el cáncer. Durante los últimos años, su laboratorio también ha liderado el desarrollo de la terapia celular HIT.

“Curar tumores sólidos no es fácil, pero este trabajo resuelve una pieza del rompecabezas”, afirma en un comunicado Sadelain.

El desafío de los cánceres sólidos

Aunque se conocen varios obstáculos que impiden la actividad de las células CAR-T en cánceres sólidos, el primer reto de cualquier terapia celular es localizar cada célula cancerosa. Las células cancerosas de la sangre suelen ser fáciles de detectar para las células CAR-T, ya que cada una está recubierta de numerosas moléculas CD19 que actúan como guía para las células CAR-T.

Pero en los tumores sólidos, las células cancerosas son más diversas y no existe una única molécula que pueda servir como único objetivo para la terapia celular.

“Se han identificado algunas moléculas que se encuentran en el 25%, 50% o 75% de las células tumorales”, dice Sadelain, quien también es profesor de Medicina Herbert y Florence Irving en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.

Aunque una terapia dirigida a esos objetivos podría tener éxito en la eliminación de algunas células tumorales, no se puede curar a alguien si solo se elimina una pequeña fracción o incluso el 90% del tumor. Hay que llegar hasta la última célula.

El nuevo estudio hace el sorprendente descubrimiento de que, al menos para algunos tipos de cánceres sólidos, existe una molécula, CD70, que puede actuar como una guía terapéutica para la terapia celular.

Aunque estudios anteriores habían sugerido que los niveles de CD70 varían de una célula a otra en un tumor, la autora principal del estudio, Sophie Hanina, científica investigadora asociada en CICET, tenía el presentimiento de que en esos estudios faltaban células que contenían moléculas de CD70, pero en niveles muy bajos.

Ella creó nuevos métodos para detectar la molécula y descubrió que los niveles de CD70 varían ampliamente en las células cancerosas, pero que todas las células tienen al menos unos pocos en sus superficies.

Para traducir ese hallazgo en una terapia celular, Hanina tuvo que recurrir a un nuevo tipo de terapia celular, la HIT, que se está desarrollando en el laboratorio de Sadelain en el Cicet.

Las células CAR-T convencionales solo pueden detectar células cancerosas con un alto nivel de la molécula diana. Hanina observó esto al probar células CAR-T CD70 contra tumores sólidos en el laboratorio, lo que explica por qué las terapias CAR-T programadas para CD70 no han tenido buenos resultados en pacientes con cánceres sólidos.

“Las células HIT son la próxima generación de células CAR T. Se pueden programar como una célula CAR T, pero tienen la sensibilidad de una célula T natural y pueden detectar células cancerosas con una cantidad ínfima de moléculas diana”, afirma Hanina.

Hanina descubrió que las células HIT programadas para apuntar a CD70 erradicaron por completo los tumores en ratones con cáncer de páncreas, riñón y ovario, mientras que las células CAR T convencionales tradicionales solo eliminaron una parte de las células.

Las células HIT también se mantuvieron alejadas de las células sanas en los ratones, ya que la mayoría de las otras células del cuerpo no expresan moléculas CD70.

Próximo paso: ensayos clínicos

Hanina y Sadelain ahora están planeando probar las células CD70 HIT en pacientes con cáncer de ovario y otros tipos de cáncer en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.

Las células CD70 HIT también pueden tener potencial en casi otros 20 tipos de cáncer, incluidos el glioblastoma y el adenocarcinoma de páncreas, que se sabe que expresan CD70 hasta cierto punto.

Aunque los cánceres sólidos presentan otros obstáculos para las terapias celulares, para los cánceres que expresan CD70, la búsqueda de cada célula cancerosa puede ser un obstáculo crítico a superar.

“Los estudios sugieren que el escape de células cancerosas no detectadas es el principal impedimento para el éxito terapéutico de la terapia CAR T convencional”, afirma Hanina.

“Esperamos que nuestras células HIT dirigidas por CD70 nos ayuden a encontrar la manera de erradicar el tumor por completo”, añade.