Los pacientes de cáncer de colon no mueren por el tumor primario, ya que este puede ser extirpado mediante cirugía, sino que normalmente fallecen por las metástasis que hace este tumor, habitualmente en el hígado.

En este contexto, desde hace ya algún tiempo que diferentes grupos de investigación están poniendo el foco en unas proteínas, que se llaman IKK, sobre las cuales diversos trabajos sugieren que, cuando se activan, tienen un papel protumoral.

A partir de esta hipótesis, un equipo liderado por investigadores del Hospital del Mar Research Institute (HMRIB) y el Servicio de Patología del Hospital del Mar pusieron en marcha un estudio para comprobar el papel de estas proteínas, concretamente de la IKKα, en las metástasis de colon, tras corroborar que, efectivamente, "cuando en el tumor primario quitábamos IKKα, los tumores eran más pequeños y las células hacían menos tumor", explica el doctor Lluís Espinosa, autor principal del estudio y coordinador del Grupo de Investigación en Mecanismos Moleculares del Cáncer y de las Células Madre del HMRIB.

Para el desarrollo de esta investigación se usaron organoides derivados de células de pacientes con cáncer de colon, a los que se les eliminó la quinasa IKKα , para comprobar su carácter protumorigénico, pero la sorpresa fue cuando, posteriormente, en modelos preclínicos de ratón, los investigadores observaron que, tal y como explica Espinosa, "si la inhibimos o la sacamos,los tumores hacían más metástasis".

Resultado sorprendente

Es decir que esta proteína, "pese a ser protumoral, parecía que era antimetastásica, lo cual es lo realmente importante, porque son estas metástasis las que matarán a los pacientes, y "ante este resultado inesperado" el siguiente objetivo del estudio fue entender el motivo por el que esto sucede. El papel antimetastásico de IKKα reside en el hecho de que "esta proteína impide que las células de cáncer de colon migren formando grupos".

Al respecto, Espinosa explica que "existe una corriente generalizada que apunta que las células del tumor se desprenden del mismo individualmente para pasar al corriente circulatorio y hacer metástasis, sin embargo, cada vez parece estar más claro que esto no es así: que una célula individual haga metástasis parece complicado, porque cuando esta va al torrente circulatorio, el sistema inmune se la carga". Sin embargo, "si esa célula, en lugar de ir sola, se va con un grupo de células tumorales, esta migración le resulta mucho más eficiente, puesto que es más resistente en circulación y el sistema inmune no la puede matar y cuando llega al tejido diana, hace metástasis allí".

En este proceso de unión entre las diferentes células tumorales para migrar en grupo, "IKK es responsable de regular esas uniones entre células y, cuando no está esta proteína, las células hacen uniones más fuertes entre ellas, lo que hace que no puedan desengancharse las unas de las otras y han de migrar forzosamente en grupos", comenta Espinosa. Por lo tanto, inhibir IKKα sería, a priori, contraproducente, sin embargo, en el marco de este trabajo, los investigadores han visto que "estas células que hacen estas uniones cuando falta IKK y que son las que hacen metástasis dependen de una proteína, que se llama claudina2, y cuando esta se inhibe mediante un fármaco, estas células dejan de hacer metástasis".

Posibles nuevas dianas

Es decir que "claudina2 está mediando estas interacciones entre células, e inhibiéndola, tocando las moléculas de unión célula a célula, es posible reducir la capacidad de producir metástasis de estas células tumorales", algo similar a lo que se ha logrado hacer ya en cáncer gástrico. En este tipo de tumor, otra claudina, la 18.2, es la más expresada en las células cancerosas que hacen metástasis y, a día de hoy, existe ya una terapia con anticuerpos que bloquean esta proteína y que se usa en la clínica para prevenir el cáncer gástrico metastásico.

Por lo tanto, esta investigación sugeriría dejar de poner el foco en IKK para desarrollar tratamientos eficaces a la hora de combatir la metástasis en cáncer de colon para centrarse en la claudina2 u otros elementos de las uniones de células con el objetivo de intentar impedir la formación de clústers de células. "Cualquiera de estos elementos de las uniones célula a célula que hemos identificado en las poblaciones metastásicas podrían ser posibles dianas terapéuticas", resume Espinosa, quien al respecto indica que, con los resultados de este estudio, se han abierto las puertas a la puesta en marcha de ensayos clínicos para el desarrollo de terapias de estas características por parte de cualquier otro grupo.

Por otro lado, Espinosa y su equipo están estudiando ahora "la posibilidad de usar los niveles de estas moléculas de adhesión, como la claudina17 o la claudina2, para estratificar pacientes que podrían ser más susceptibles de ser tratados con estos inhibidores de las uniones célula a célula", es decir que están profundizando en la posibilidad de recurrir al nivel de estas moléculas, que ya se puede medir en el tumor primario, como biomarcador.

Por lo tanto, los resultados de este estudio podrían tener implicaciones en dos ámbitos: por un lado, en el diseño y desarrollo de tratamientos y, por el otro, a la hora de establecer un pronóstico en pacientes con cáncer de colon.