Un equipo liderado por la Universidad de California en San Francisco, el Centro Médico Cedars-Sinai (ambos en Estados Unidos) y la Universidad de Cambridge (Reino Unido) ha descubierto que la inflamación causada por la esclerosis múltiple daña el ADN de las neuronas, que son esenciales para el pensamiento superior. La información se recoge en dos artículos diferentes del mismo número de 'Nature'.

Durante décadas, la investigación sobre la esclerosis múltiple se ha centrado en la mielina, el aislante que recubre las conexiones neuronales del cerebro. Los científicos prestaron menos atención a otra pérdida que ocurría en paralelo: las neuronas de la corteza, sede del pensamiento superior y la cognición, morían silenciosamente.

Ahora, este nuevo trabajo ahora atribuye esa pérdida a una alteración en el ADN de las neuronas a medida que la inflamación afecta al cerebro. Este hallazgo ayuda a explicar por qué las tomografías cerebrales de personas con esclerosis múltiple revelan daños no solo en la sustancia blanca, el cableado cerebral, sino también en la sustancia gris, y apunta a una nueva dirección para este campo de investigación. "Ha quedado claro que, además de promover la remielinización en la esclerosis múltiple progresiva, es fundamental encontrar maneras de proteger directamente las neuronas de la materia gris", asegura Steve Fancy, doctor en filosofía y doctor en medicina veterinaria, profesor del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF. Es coautor de dos artículos publicados en el mismo número de 'Nature'. "Ahora podemos identificar un mecanismo que explica la pérdida de estas neuronas vulnerables en el cerebro (el daño al ADN) y comenzar a combatir la esclerosis múltiple desde un frente completamente nuevo".

La esclerosis múltiple se suele diagnosticar cuando los médicos observan lesiones en la sustancia blanca del cerebro, rica en mielina, en las resonancias magnéticas. La sustancia blanca está formada por los nervios que conectan las células cerebrales y se ve blanca en una resonancia magnética cerebral.

La materia gris del cerebro, que alberga los orgánulos de las células cerebrales, también puede presentar lesiones de esclerosis múltiple, especialmente en sus capas externas. Estas lesiones son menos frecuentes (y más difíciles de detectar en una tomografía cerebral), pero son un signo de esclerosis múltiple crónica e incapacitante.

Los científicos querían saber más sobre las neuronas que mueren en estas lesiones de la sustancia gris, las cuales expresan un gen llamado CUX2. En el primer estudio, analizaron cerebros de ratones en desarrollo para observar cómo nacen las neuronas CUX2. Esto ocurre al principio de la vida, cuando el cerebro crece rápidamente, lo que somete a las células a un estrés tremendo. Las células dependían de un mecanismo para reparar su ADN a medida que se multiplicaban rápidamente, se extendían por las regiones más alejadas del cerebro y se conectaban entre sí.

Este mecanismo depende de un gen de respuesta al estrés llamado ATF4 para mantener intactos los cromosomas. Cuando el equipo eliminó el gen ATF4, las neuronas en crecimiento presentaban numerosos daños en el ADN, lo que impedía la formación de la parte frontal del cerebro. "Observamos que solo un subconjunto de sus neuronas era vulnerable al daño del ADN", indica Fancy. "Y ATF4 es fundamental en la estrategia para sobrevivir a dicho daño".

En el segundo estudio, el equipo encontró daños en el ADN de lesiones de la materia gris de personas con esclerosis múltiple que afectaban a las mismas neuronas.

En modelos de esclerosis múltiple en ratones, los investigadores observaron que la inflamación desencadenaba reacciones químicas que dañaban el ADN de las neuronas CUX2. Los sistemas de reparación que protegen a estas neuronas del estrés del desarrollo ya no podían hacer frente a la situación, lo que provocaba daño cerebral.

En conjunto, ambos estudios describen la forma natural en que las neuronas de la capa externa del cerebro hacen frente al daño del ADN, y cómo ese sistema falla en la esclerosis múltiple. "Las neuronas CUX2 son como un indicador temprano de problemas cerebrales relacionados con la esclerosis múltiple", agrega David Rowitch , doctor en medicina, subdirector de investigación del Hospital Infantil Guerin, profesor de pediatría en la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y coautor principal del estudio. "Si logramos proteger estas neuronas, podríamos contener el daño antes de que la enfermedad progrese".