Ignacio López-Goñi: “En mi opinión el transplante fecal está todavía en su infancia”

La congelación no supone ningún problema

1. ¿Qué es la microbiota?

- La microbiota es el conjunto de microorganismos (bacterias, arqueas, virus, hongos y protistas), que residen en nuestro cuerpo. A veces se confunde con el término microbioma, que es mucho más amplio y hace referencia al conjunto de esas comunidades microbianas incluyendo sus genes. Estos microorganismos se encuentran en el tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio, la cavidad oral y nasofaríngea, y la piel. El término microbiota es sinónimo de flora bacteriana, pero este nombre es antiguo y confuso porque induce a pensar que las bacterias son plantas.

Supongo que las preguntas se refieren a la microbiota intestinal, y que vamos a hablar del trasplante de microbiota intestinal o trasplante fecal. Antes de responder en concreto, te cuento algo más de la microbiota para ponerlo en contexto.

Cada vez reconocemos más el papel crítico que juega la microbiota en la biología y en la salud de las personas. Quizá lo más evidente sea su papel nutricional y en la defensa contra los microorganismos patógenos. Los microbios intestinales degradan sales biliares, proteínas y polisacáridos, producen vitaminas, cofactores y ácidos grasos de cadena corta, neurotransmisores y pueden degradar toxinas y drogas. La microbiota puede evitar la colonización de microorganismos patógenos y juega un importante papel en modular la actividad del sistema inmune y los procesos inflamatorios. Existe un equilibrio entre nuestras células y nuestros microbios, se trata de un complejo ecosistema con miles de millones de interacciones.

Por eso, cuando ese equilibrio se rompe, lo que se denomina disbiosis, se pueden generar enfermedades. Hay evidencias de alteraciones de la microbiota intestinal relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal, la diarrea por Clostridium difficile, el cáncer colorrectal, enfermedades metabólicas, obesidad, diabetes, enfermedades autoinmnunes como alergias y asma, relacionadas con la inflamación o incluso con enfermedades del sistema nervioso central. Son enfermedades complejas, que no tienen una sola causa, y en muchos casos todavía no sabemos si las alteraciones de la microbiota son la causa o el efecto de la enfermedad, pero cada vez hay más datos que relacionan ambos factores. En general, podemos decir que una microbiota “sana” es una microbiota numerosa y diversas: con muchos y muy diferentes tipos de microbios.

Algunas estrategias para manipular o modificar nuestra microbiota alterada son los probióticos, prebióticos o el trasplante fecal. En general podemos decir que modificar nuestra microbiota es mucho más difícil de lo que pensábamos, y que va a depender de nuestros propios microbios. Vamos al tema del trasplante fecal.

En realidad el trasplante fecal es un tipo de bacterioterapia, emplear bacterias para curar una enfermedad. Es muy frecuente que tras un tratamiento fuerte con antibióticos nuestras bacterias intestinales también se resientan y se altere la diversidad microbiana, incluso durante meses, y esto puede permitir que otras bacterias potencialmente patógenas proliferen. Esto es lo que ocurre en las infecciones por Clostridium difficile: los antibióticos reducen la diversidad de bacterias intestinales, lo que favorece la esporulación y germinación de las esporas de Clostridium difficile (un patógeno oportunista que llevamos en nuestras tripas) y la consiguiente producción de toxinas que dañan el epitelio intestinal y causan inflamación y diarrea. En algunos casos la diarrea es intensa, causa fiebre y dolor abdominal, y puede llegar a ser crónica, muy grave e incluso mortal. Algunas cepas de Clostridium difficile son especialmente puñeteras y el tratamiento suele consistir en más antibióticos. Desgraciadamente, en aproximadamente el 25% de los pacientes no es efectivo y sufren diarreas recurrentes que hacen la vida de los pacientes muy incómoda y difícil.

Para estos casos concretos, la solución puede ser el trasplante fecal. Para ello, se prepara una solución con heces de donantes sanos voluntarios, que contienen la comunidad completa de microbios intestinales. Dentro de las seis horas posteriores a su obtención, la solución se introduce mediante un tubo nasoduodenal a los pacientes durante 30 minutos, a un ritmo de unos 50 mililitros cada 2-3 minutos (también se han empleado enemas, colonoscopias, incluso píldoras para introducir los nuevos microbios). Previamente, las heces se han analizado para asegurarse que no contengan ningún parásito, ni bacterias o virus patógenos.

En el caso concreto de infecciones recurrentes por Clostridium difficile los resultados del trasplante fecal suelen ser espectaculares: el 94% de los pacientes tratados con heces de donantes sanos se curan, frente a solo el 28% de los que reciben antibióticos. Los efectos secundarios del trasplante suelen ser mínimos (bueno, ... sigue leyendo más abajo): diarrea inmediatamente después del tratamiento y algunos dolor de tripas, pero los síntomas desaparecen pocas horas después del trasplante. En algún caso se ha descrito que el receptor ha engordado después del trasplante quizá porque el donante era obeso. La administración de heces de donantes sanos a pacientes con infecciones recurrentes de Clostridium difficile resulta ser un tratamiento mucho más efectivo que los antibióticos. Parece ser que a Clostridium eso de estar bien acompañado por una multitud de otros microbios “buenos” no le sienta bien. Pero, ojo: el tratamiento de la infección recurrente por Clostridium difficile que no responde a antibióticos es la única indicación clínica para la que está aprobado el trasplante fecal.

2. ¿Es factible congelarla para trasplantarla en caso de enfermedad?

- Si. Los microorganismos si se congelan a muy bajas temperaturas y con rapidez, se inactivan pero no mueren, y pueden volver a crecer al ponerlos en condiciones adecuadas. La congelación no supone ningún problema.

3. ¿Tendría que ser nuestra propia microbiota o bastaría con que fuera de alguien de nuestra familia o compatible?

- Los donantes no son todos iguales, y pueden existir algunos “super-donantes” cuyas muestras fecales sean más eficaces. La diversidad microbiana del donante es uno de los factores más influyente en el éxito del trasplante fecal. En concreto, se ha comprobado que las heces ricas en bacterias de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae son las mejores para que un trasplante fecal funcione. Estas bacterias son buenas productoras de butirato, un tipo de ácido graso de cadena corta que modula la respuesta inmune.

Además, el éxito del trasplante fecal no solo depende del donante sino también del receptor: al final, como el cualquier trasplante, debe existir cierta compatibilidad entre las comunidad microbianas de ambos. Parece ser que la respuesta al trasplante fecal depende sobre todo de la capacidad de la microbiota del donante de restaurar el desajuste metabólico especifico asociado con cada enfermedad particular. Según esto, se debería primero identificar que alteración metabólica concreta tiene cada paciente, para luego proponerle un donante concreto con la muestra enriquecida en aquellas bacterias que mejor le vayan para su caso particular. En definitiva, no toda muestra fecal vale, el trasplante fecal deber ser “personalizado”.

En algunas dolencias, por ejemplo alteraciones de la microbiota debida a tratamiento de quimioterapia o radioterapia, se ha planteado el auto-trasplante: guardar muestras antes del tratamiento, para trasplantarlas cuando sea necesario.

Por todas estas razones, existen ya “bancos” de microbiota intestinal, lugares donde no solo “guardan” las muestras, sino que las analizan y preparan para cada caso.

4. ¿Y en qué tipo de enfermedades o efectos segundarios que afecten al aparato digestivo podrían ayudar a mejorar la salud del paciente o incluso a curarlo?

- El éxito que está teniendo el trasplante fecal en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile ha generado mucho interés en emplearlo en otras enfermedades. El trasplante fecal ha sido ensayado también para otras afecciones mas complejas y distintas: enfermedad inflamatoria intestinal, colitis alérgica, enfermedades hepáticas, metabólicas e incluso neurológicas. Sin embargo, en estos otros casos los resultados son mucho más modestos y variables, muy dependientes de las características de la muestra del donante. A diferencia de la infección por Clostridium, no están causada por la proliferación de UN tipo bacteriano, sino por una alteración de todo el ecosistema intestinal, y eso es mucho más complicado de reparar.

Ojo: posibles efectos secundarios. Hace unos meses fue noticia que la Agencia del Medicamento de EE.UU. (la FDA por sus siglas en inglés) había suspendido los ensayos clínicos de trasplantes fecales después de que dos pacientes contrajeron infecciones graves debido a que los trasplantes contenían bacterias resistentes a los antibióticos, lo que provocó la muerte de uno de ellos. El caso concreto era de dos paciente inmunocomprometidos que recibieron un trasplante fecal del mismo donante. En las heces del donante había un Escherichia coli portador de beta-lactamasas que le hacía ser multirresistente a los antibióticos (ya es mala suerte), lo que les causó una infección invasiva. Uno de ellos murió. Las muestras del donante no había sido analizadas previamente para comprobar la existencia de este tipo de bacterias resistentes. A partir de este caso la FDA ha determinado que se deben realizar determinados análisis de las muestras fecales antes de poder emplearlos para el trasplante, y de que hay que alertar a los pacientes del riesgo que supone este tipo de tratamientos. Un trasplante fecal también tiene riesgos, es algo muy serio y solo debería realizarse en un entorno clínico y seguro.

5. Ahora hay una empresa asturiana que lo hace ¿de verdad merece la pena?

En mi opinión, el trasplante fecal está todavía en su infancia. Parece que funciona bien en algunos casos de infección por Clostridium difficile, pero ese éxito no puede ser extrapolado a otras dolencias. No sabemos todavía si al trasplantar los microbios también se puede producir un desajuste en esos compuestos como neurotransmisores y neuromoduladores que están asociados a la microbiota intestinal. Hace falta más investigación. No hay protocolos óptimos y consensuados que aseguren que la microbiota trasplantada realmente se ha “injertado” en el receptor. Tampoco sabemos cuál sería la microbiota perfecta o idónea para cada dolencia y para cada paciente. Es necesario estandarizar las técnicas y protocolos, evaluar su efectividad clínica. Pero no podemos descartar que en el futuro esta forma de bacterioterapia se incluya en los tratamientos de algunas enfermedades, o incluso que depositemos nuestras propias muestras en “bancos” de heces para un auto-trasplante de microbiota intestinal, como hemos comentado. Es una apuesta de futuro. Ya se están ensayando en algunas hospitales y clínicas y obviamente este tipo de “bancos” puede ser necesario. El mayor problema es que falta regulación al respecto.

6.-¿De verdad existe una relación entre la microbiota intestinal y la longevidad como aseguran algunos expertos?

La relación entre microbiota y longevidad ya se había propuesta hace tiempo. Sabemos que la microbiota cambia con la edad. En personas adultas sanas, la microbiota es más estable y se caracteriza por una gran diversidad. Esa diversidad va disminuyendo con la edad y en personas mayores es menos diversa y numerosa y tiende a parecerse entre individuos, es más homogénea.

Creo que te refieres al estudio (*) que ha sido liderado por el grupo de Pedro Quirós y Carlos López-Otín de la Universidad de Oviedo, y que se publicó en agosto en la revista Nature Medicine. El objetivo era estudiar la relación entre la microbiota intestinal y la progeria, un tipo de enfermedad genética extremadamente rara que se caracteriza por un envejecimiento brusco y prematuro en niños.

En el trabajo han realizado varios tipos de experimentos. Por un lado, han comparado la microbiota de ratones con dos tipos distintos de progeria con la de ratones normales y han descubierto que los ratones con progeria tenían una microbiota alterada o disbiosis. En concreto, un aumento de bacterias de los grupos Proteobacterias y Cianobacterias y una disminución del grupo Verrucomicrobia. Cuando se analizó la microbiota de personas con progeria, también se encontró disbiosis intestinal, pero en este caso los resultados sugieren que la disbiosis está más influenciada por el ambiente que por la enfermedad. Para intentar relacionar la composición y diversidad de la microbiota con el envejecimiento, en el estudio también se incluyeron muestras de 17 personas centenarias. Como cabía esperar, la microbiota de personas mayores era diferente de la de personas más jóvenes, menos diversa y menos numerosa, pero tenía una mayor abundancia del grupo Verrucomicrobia y reducción de Proteobacterias. Por tanto, los resultados en ratones con progeria (envejecimiento prematuro) y con humanos centenarios (envejecimiento más largo) tenían efectos contrarios: aumento de Proteobacterias y disminución de Verrucomicrobia en el primer caso y, por el contario, disminución de Proteobacterias y aumento de Verrucomicrobia en el segundo caso.

Para comprobar el efecto de la microbiota en la enfermedad de progeria, los investigadores también trataron de modificar la microbiota intestinal mediante el trasplante fecal. Para ello, trasplantaron la microbiota intestinal de ratones normales a ratones con progeria y comprobaron que mejoraban diversos parámetros metabólicos y período de vida. Sucedió exactamente lo contrario cuando el trasplante se hizo de ratones con progeria a ratones sanos.

El estudio se amplió con el análisis de una bacteria concreta Akkermansiamuciniphila (del grupo Verrucomicrobia), que se sabe que tiene ciertos efectos beneficiosos para la salud. Esta bacteria aparecía disminuida tanto en ratones como pacientes con progeria y aumentada en los ancianos centenarios. La adición de esta bacteria como probiótico tuvo también ese efecto de alargar la vida a los ratones con envejecimiento acelerado. Para intentar explicar su efecto a nivel metabólico, comprobaron que esta bacteria restauraba el metabolismo de los ácidos biliares secundarios, que se sabe que influyen en el mantenimiento de una microbiota “saludable”.

Todo esto sugiere, de nuevo que existe una relación entre microbiota intestinal y longevidad, pero no sabemos bien si causa o efecto. Como todo estudio, habrá que esperar a nuevos resultados y ensayos clínicos.