El genoma del parásito de la malaria revela cómo desarrolla resistencia a los fármacos

El estudio de asociación del genoma completo más grande hasta la fecha del parásito de la malaria 'Plasmodium falciparum' presenta una compleja arquitectura genética que permite al parásito desarrollar resistencia al medicamento más eficaz contra la malaria, la artemisinina. Los resultados, que se publican en 'Nature', podrían ayudar a mejorar la detección precoz de la emergente resistencia a la artemisinina. Esta colaboración mundial analizó 1.612 muestras de 15 lugares en el sudeste de Asia y Africa y encontró 20 mutaciones en el gen kelch13, un conocido marcador de resistencia a la artemisinina, que parecen trabajar en conjunto con una serie de mutaciones de fondo en otros cuatro genes para apoyar la resistencia del parásito a la artemisinina.

"Nuestros hallazgos sugieren que estas mutaciones de fondo emergieron con un impacto limitado sobre la resistencia a la artemisinina hasta que se produjeron mutaciones en el gen kelch13", explica el doctor Roberto Amato, primer autor e investigador asociado en Genómica Estadística en el 'Wellcome Trust Sanger Institute' y el Centro de Genética Humana Wellcome Trust de la Universidad de Oxford, en Reino Unido. "Es similar a lo que vemos con células precancerosas, que acumulan cambios genéticos pero sólo se vuelven malignas cuando adquieren mutaciones críticas que dan pie a su crecimiento", pone como ejemplo. La variedad de mutaciones en kelch13 asociadas con la resistencia a la artemisinina, con nuevas variantes emergiendo continuamente, hace que sea difícil el uso sólo de este gen como un marcador para la vigilancia genética.

Monitorizar las poblaciones de parásitos para un fondo genético específico, en este caso, un grupo establecido de cuatro mutaciones bien definidas en los genes fd, arps10, mdr2 y crt, podría permitir a los investigadores evaluar la probabilidad de nuevas mutaciones que causan resistencia emergentes en diferente lugares, ayudando en el tratamiento en regiones de alto riesgo, incluso antes de que los parásitos resistentes se afiancen. "Estamos en un momento crucial para el control de la malaria. Aunque las muertes por malaria se han reducido a la mitad, este progreso está en riesgo si la artemisinina deja de ser efectiva --alerta Nick Day, director de la Unidad de Mahidol-Oxford de Investigación en Medicina Tropical (MORU, por sus siglas en inglés) en Bangkok, Tailandia--. Tenemos que utilizar todas las herramientas

a nuestra disposición para proteger este fármaco. Monitorizar los parásitos para ver las mutaciones de fondo podría proporcionar un sistema de alerta temprana con el que identificar las áreas en riesgo de resistencia a la artemisinina". Los investigadores también descubrieron nuevas pistas sobre cómo se ha desarrollado resistencia a la artemisinina en el sudeste asiático. Mediante la comparación de los parásitos de Camboya, Vietnam, Laos, Tailandia, Myanmar y Bangladesh, los científicos encontraron que la distribución de las diferentes mutaciones en kelch13 se localizan en áreas geográficas relativamente bien definidas.

Aunque los parásitos resistentes a la artemisinina parecen haber emigrado a través de las fronteras nacionales, esto sólo ocurrió en una escala limitada y, de hecho, la mutación kelch13 más extendida, C580Y, parecía haber surgido de forma independiente en varias ocasiones. Cabe destacar que los parásitos a lo largo de la frontera entre Tailandia y Myanmar parecen haber adquirido esta mutación por separado de los de Camboya y Vietnam. Fundamentalmente, las poblaciones de parásitos en ambas regiones poseen las mutaciones genéticas fondo, a pesar de que son claramente distintas genéticamente.

El sudeste asiático, foco de la resistencia

"Todavía no sabemos el papel de estas mutaciones de fondo --señala Olivo Miotto, primer autor y experto en Informática en MORU y el Centro de Genómica y Salud Global--. Algunas pueden no afectar a la resistencia a fármacos directamente, sino más bien proporcionar un entorno donde se toleran las mutaciones de resistencia a fármacos. Como kelch13 apenas ha cambiado en 50 millones de años de evolución de 'Plasmodium', podemos asumir que este gen es esencial para la supervivencia del parásito. Por lo tanto, las mutaciones en kelch13 pueden hacer a los parásitos mutantes severamente discapacitados, comprometiendo su supervivencia a menos que algún otro cambio pueda contrarrestar este efecto negativo".

Las mutaciones en el gen kelch13 estaban presentes, pero raramente, en Africa, pero no se asociaron con la resistencia a la artemisinina y carecían de los antecedentes genéticos presentes en los parásitos resistentes a la artemisinina en el sudeste de Asia. Esto proporciona cierta tranquilidad a las autoridades de salud pública que trabajan para prevenir la propagación de la resistencia a la artemisinina en Africa, donde se producen la mayoría de las muertes por malaria. "Estos datos sirven como recordatorio de cómo los programas de vigilancia y eliminación son cruciales", afirma el profesor Dominic Kwiatkowski, jefe del Programa de Malaria en el 'Wellcome Trust Sanger Institute' y profesor de Genómica y Salud Global de la Universidad de Oxford.

"En la actualidad, la resistencia a la artemisinina parece estar confinada en gran parte al sudeste de Asia, pero la situación podría cambiar a medida que la población de parásitos sigue evolucionando. Al vincular los datos genómicos con datos clínicos, estamos consiguiendo una mejor comprensión de los múltiples factores genéticos implicados en la aparición de resistencia y empezamos a tener pistas vitales acerca de cómo prevenir su propagación", añade.