Un derivado de la vitamina B3 previene el cáncer de hígado en ratones

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han constatado que un derivado de la vitamina B3 protege a los ratones del HCC, el tumor de hígado más agresivo y frecuente que hay.

El cáncer de hígado es uno de los tumores más frecuentes en todo el mundo y con peor pronóstico.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2012 se contabilizaron 745.000 defunciones por esta causa en todo el mundo, una cifra superada solamente por el cáncer de pulmón.

La forma más agresiva y frecuente, el carcinoma hepatocelular, o hepatocarcinoma (HCC), es todavía muy poco conocida por los médicos que cuentan con escasas opciones terapéuticas.

El principal obstáculo para su estudio hasta ahora ha sido la ausencia de modelos en ratón que desarrollen este tipo de cáncer y sobre los que ensayar rutas moleculares o nuevas terapias.

Por eso, la investigación del CNIO, publicada en ‘Cancer Cell’, comenzó creando mediante ingeniería genética un modelo de ratón capaz de desarrollar fielmente todas las fases del HCC, desde las primeras lesiones en el hígado hasta el desarrollo de metástasis.

Puesto que el HCC humano está asociado a alteraciones en la supervivencia celular y el oncogén URI interviene en este proceso, los investigadores crearon ratones con altos niveles de URI (solamente en el hígado y de forma controlada en el tiempo).

A las 30 semanas, los ratones habían generado tumores esporádicos e incluso metástasis.

Según describe el trabajo, la molécula responsable de estos cambios es la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), un compuesto universal de los seres vivos necesario para quemar calorías mediante el metabolismo celular.

«El aumento de URI disminuye el NAD+ celular y como consecuencia produce estrés genotóxico y daño en el ADN», explica Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Programa de la Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer y líder del estudio.

«Sin embargo, todavía no está claro por qué el déficit de NAD+ provoca estas lesiones», añade.

La aparición de daño en el ADN es el primer eslabón en la cadena de sucesos que activan el proceso del cáncer en el hígado, incluso antes que la apóptosis o muerte celular.

«Habitualmente, decimos que los oncogenes inducen daños en el ADN. Ahora, podemos decir, más apropiadamente, que los oncogenes inducen la disminución de NAD+, lo que causa los daños en el ADN», aclara Djouder.

La relación inversa entre NAD+ y cáncer despertó la curiosidad de los investigadores: ¿podría un incremento de NAD+ tener efectos beneficiosos sobre la enfermedad?.

Cuando los científicos complementaron la dieta de los ratones modificados genéticamente con nicotinamida ribósido, un derivado de la vitamina B3 que aumenta los niveles intracelulares de NAD+, no observaron desarrollo tumoral.

Incluso, al administrarla a ratones que ya habían desarrollado la enfermedad, los tumores reducían de tamaño y desaparecían.

Los resultados se han reproducido en otros tipos de tumores de ratón como el de páncreas.

«Observamos los mismos resultados sobre ratones con adenocarcinomas pancreáticos que tienen daño en el ADN, por lo que pensamos que este tratamiento podría ser eficaz en otros tumores causados por oncogenes que provocan daño en el ADN, y por consiguiente un déficit de NAD+», sostiene Krishna Tummala, primer firmante del trabajo.

Los investigadores también han cotejado los resultados sobre casi un centenar de muestras humanas «de pacientes con HCC y con niveles de URI que duplican los de las muestras sanas», según el artículo.

Los datos asocian a URI con una peor evolución de la enfermedad y sitúan al gen como un posible nuevo marcador en cáncer de hígado.

El equipo de Djouder ha comenzado una colaboración con el Programa de Investigación Clínica del CNIO, liderado por el oncólogo Manuel Hidalgo, para ampliar los estudios en ratones y valorar el posible salto a humanos.

El trabajo se ha hecho en colaboración con el Royal London Hospital y la University College London NHS Trust en Reino Unido.