Un derivado sintético de la vitamina D hace vulnerables a la quimioterapia a los tumores de páncreas

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos, en La Jolla, California, Estados Unidos, han descubierto que un derivado sintético de la vitamina D colapsa la barrera de las células que blindan los tumores pancreáticos, haciendo de este cáncer aparentemente impenetrable mucho más susceptible a los fármacos terapéuticos. El descubrimiento, que se publica este jueves en 'Cell', ha llevado a comenzar ensayos en humanos para el cáncer de páncreas. Al atacar a un mecanismo de reparación de heridas llamado fibrosis, los resultados también pueden tener implicaciones para otros tumores de difícil tratamiento, como los cánceres de pulmón, riñón e hígado.

"Aunque el éxito de este fármaco en humanos con cáncer de páncreas todavía no está claro, los hallazgos en estudios con animales fueron significativos, aumentando la esperanza de que los ensayos clínicos en curso den a las personas con esta terrible enfermedad esperanza de un verdadero nuevo tipo de terapia", afirma Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Genética de Salk y autor principal del nuevo estudio. El cáncer de páncreas es una de las formas más letales de cáncer, que ha provocado la muerte en los últimos años de personajes conocidos personajes como el cofundador de Apple, Steve Jobs, y el actor Patrick Swayze. Cada año, alrededor de 46.000 personas son diagnosticadas con este cáncer en Estados Unidos y cerca de 40.000 personas mueren a causa de la enfermedad, según datos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés).

"En el cáncer de páncreas, la tasa de supervivencia de cinco años es la más baja de todos los cánceres", señala Evans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, en Chevy Chase, Maryland, Estados Unidos. "Parte del problema es que la ciencia del cáncer de páncreas y su reconocida resistencia a la terapia no se ha entendido y por eso el trabajo que estamos haciendo es tan importante", resalta. Evans y sus colegas sabían que la capacidad del tumor de páncreas para comunicarse con las células cercanas, el llamado microambiente del tumor, es clave para su crecimiento. Las células tumorales emiten señales que hacen que el microambiente se inflame y se vuelva denso, de forma que este "escudo viviente"en torno al tumor no sólo ayuda a que el cáncer crezca sino que también bloquea el acceso de las células inmunes y los fármacos quimioterapéuticos, por lo que el cáncer es particularmente difícil de tratar.

Evans, en colaboración con investigadores de todo el país que participan en una iniciativa interdisciplinaria apoyada por Stand Up to Cancer, averiguaron cómo restaurar este microambiente inflamado a su estado "inactivo"y normal o debilitar el muro alrededor del tumor. "No había pruebas de que la activación del microambiente era teóricamente reversible, pero nadie sabía exactamente qué era responsable de la activación, haciéndola difícil de apagar", dice la investigadora postdoctoral de Salk Mara Sherman, primera autora del nuevo documento. Sherman, Evans y sus colaboradores centraron su atención en uno de los componentes de este muro: las células estrelladas pancreáticas, que suelen responder a lesiones pequeñas cambiando brevemente a un estado activado, estimulando el nuevo crecimiento celular. Sin embargo, en el caso del cáncer, las células estrelladas cerca de un tumor, en respuesta a las señales del tumor, están constantemente activadas.

Esta activación crónica de las células estrelladas proporciona a las células tumorales factores de crecimiento adicionales y, por lo tanto, les ayuda a proliferar, pero también forma una barrera como un tabique alrededor del tumor que lo protege de agentes quimioterapéuticos y otros medicamentos que combaten el cáncer. En 2013, el equipo de Evans descubrió que las células estrelladas en el hígado podrían dejarse inactivas mediante una forma modificada químicamente de la vitamina D y se preguntaron si podría suceder lo mismo en el páncreas, a pesar del hecho de que el receptor de la vitamina D no fue pensado para estar presente en el tejido pancreático.

Estable y resistente

Cuando el grupo de investigadores examinó las diferencias entre las células estrelladas activadas e inactivas en el páncreas, encontró que las primeras cerca de un tumor tenían altos niveles de receptor de la vitamina D. Cuando los expertos agregaron vitamina D modificada a las células estrelladas activadas volvieron rápidamente de nuevo a un estado saludable, inactivo, parando la producción de señales que estimulan el crecimiento y la inflamación. "Fue una gran sorpresa, ya que se ha intentado varias veces usar la vitamina D como una terapia para el cáncer de páncreas y nunca funcionó", recuerda Evans. Resulta que las células estrelladas activadas colapsan rápidamente la vitamina D, evitando que ésta se una al receptor, según Evans, pero el análisis sistemático de los análogos de la vitamina D permitió al equipo descubrir una forma modificada de la vitamina D que es más estable, resistente y eficaz 'in vitro'.

Para ver si este nuevo compuesto de vitamina D podría detener el crecimiento de un tumor, Evans y su equipo analizaron su eficacia en ratones y vieron que la combinación de este potencial medicamento con agentes quimioterapéuticos existentes aumentó un 50 por ciento en esperanza de vida en comparación con la quimioterapia sola. "Es realmente notable teniendo en cuenta que la vitamina D en sí no está atacando las células cancerosas --matiza Michael Downes, científico en Salk y coautor del nuevo trabajo--. Está cambiando el medio ambiente a un entorno más favorable necesario para que funcionen los medicamentos de quimioterapia".

Los estudios han demostrado que las personas con deficiencia de vitamina D son más propensas a desarrollar cáncer de páncreas. "Recientemente, otros grupos de investigación han explorado la idea de destruir del todo el microambiente para debilitar un tumor --recuerda Downes--. Nuestro enfoque es muy diferente. En lugar de destruirlo, simplemente queremos volver a programar el microambiente del tumor a un estado saludable. Esto tiene el doble efecto de dispensar más medicamentos al tumor y reponer los tejidos con células estrelladas normales".

El equipo de Evans ya está asociado con médicos de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos, para poner en marcha un ensayo clínico que pruebe la efectividad del uso de su compuesto de vitamina D en pacientes con cáncer antes de la cirugía pancreática. "Los ensayos anteriores con vitamina D fracasaron porque no entendieron la necesidad de una forma especial de vitamina D y que para que se debilite el cáncer de páncreas se debe utilizar en combinación con fármacos quimiotóxicos --concluye Evans--. Así que, volviendo a pensar en el problema, hemos sido capaces de abrir una nueva ruta para el tratamiento del cáncer de páncreas y esperemos que también para otras enfermedades".