Una medicina anticovid «made in Spain»

Esta semana, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha anunciado su autorización para que el fármaco Aplidin de la compañía PharmaMar inicie su ensayo en Fase III. Se trata de una de las apuestas españolas más ambiciosas en la búsqueda de un medicamento contra la Covid-19. Con ser importante, la noticia ha pasado relativamente inadvertida en una semana repleta de récords de vacunación en el mundo. La carrera por la vacuna marcha a ritmo lento pero seguro y los avances en la inmunización global se publicitan como los éxitos contra el virus que son. Pero, tras ellos, quizás en segundo plano, cientos de científicos y científicas corren otra carrera, la de lograr un fármaco curativo, una molécula que pueda evitar que las personas contagiadas padezcan los peores estragos de la enfermedad.

La vacunación es un objetivo clave, pero no definitivo. La posibilidad de vacunar a más del 70 por 100 de la población es remota, la eficacia de las vacunas no es infalible, las nuevas variantes de virus están al acecho y un porcentaje indefinido de pacientes jamás se vacunará (por recelos, por enfermedades incompatibles, por exclusión social…) Sigue siendo tan necesario como desde el principio de la pandemia contar con un arsenal de fármacos que combatan el virus una vez contraído. Como ocurre con cualquier otra enfermedad infectocontagiosa el binomio vacuna/antiviral es imprescindible.

Existen decenas de moléculas antivirales en proceso de investigación que tienen el fin de evitar la replicación del virus dentro de las células humanas. Para ello pueden atacar en diferentes momentos del ciclo vital del SARS-CoV-2. Un virus necesita unirse a un receptor en la membrana de la célula humana para infectarla. Una vez producida esa unión, el agente infeccioso penetra en la célula por dos posibles “puertas”: fusionándose con la membrana, como cuando mezclamos la clara y la yema de un huevo, o penetrando por unas ventanas llamadas endosomas. La mayoría de los fármacos investigados tratan de evitar alguna de esas vías de penetración.

El Aplidin está basado en una molécula antitumoral (plitidepsina) que trabaja reduciendo la carga viral a través del bloqueo de una proteína humana que el virus necesita para reproducirse: la eEF1A. Recientes estudios con ratones con resultados publicados en la revista Science han sugerido que el medicamento puede disminuir en un 99 por 100 la carga viral en pulmones de los animales. El dato ha supuesto el aldabonazo definitivo para que Pharmamar obtenga el permiso para la evaluación clínica de su propuesta con seres humanos. En el ensayo propuesto, bajo el nombre de Neptuno, se medirá la eficacia de Aplidin en comparación con otros medicamentos como remdesivir y dexametasona y participarán 18 hospitales españoles.

Aplidin, remdesivir, dexametasona, hidroxicloroquina… muchos de estos nombres, a veces nomenclaturas de moléculas y a veces nombres comerciales, coparon la actualidad durante los primeros meses de pandemia cuando la vacunación se veía como una aventura lejana y a gran esperanza residía en la curación. Muchos de ellos

han seguido en la carrera por convertirse en el antiviral de referencia pero no exentos de contratiempos y decepciones. ¿En qué estado se encuentra ahora su desarrollo?

Quizás las estrategias más avanzadas sean los tratamientos antivirales que pretenden detener la replicación del virus y los corticoesteroides que tratan de frenar la reacción hiperinmune que provoca la mayor parte de los agravamientos de la Covid. La dexametasona pertenece a esta última categoría. Se trata de un esteroide típicamente utilizado para enfermedades como la artritis o el asma que reduce la inflamación. Desde comienzos de la pandemia se sabe que en algunos casos es capaz de detener la tormenta de citoquinas, una reacción exacerbada del sistema inmunitario que está en la base de la mayoría de los casos graves y mortales. En estudios aleatorizados con más de 2.000 pacientes tratados frente a 4.000 de un grupo de control, esta molécula ha demostrado ser capaz de reducir un casi el 50 por 100 de la mortalidad en pacientes que han sido sometidos a ventilación externa y un 25 por 100 en pacientes graves que recibieron oxígeno. En los enfermos menos graves, la dexametasona no parece ofrecer beneficios evidentes.

Uno de los fármacos de los que se más se ha hablado a lo largo del año es el remdesivir. La Agencia Española de Medicamentos publicó hace dos semanas seis informes de posicionamiento terapéutico correspondientes a seis principios activos entre los que se encontraba el resmdesivir, el primer antiviral contra la enfermedad autorizado en la Unión Europea para pacientes mayores de 12 años en fases avanzadas de la infección. A pesar de ello, los datos sobre su eficacia son modestos. Según ensayos publicados en New England Journal of Medicine, esta molécula puede reducir cerca de una semana el tiempo de recuperación de los pacientes y reducir entre un 11 y un 15 por 100 la mortalidad. Otros estudios, como el megaproyecto Solidarity llevado a cabo por la OMS no arrojaron datos tan prometedores (de hecho se dedujo que el beneficio del empleo de esta terapia es insignificante).

Otro corticoide que se propone dentro del arsenal terapéutico es el inmunomodulador Tocilizumab, un medicamento aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide que se incluye en China dentro de las opciones de referencia para combatir la Covid y que ha sido testado en Europa y Estados Unidos. El fármaco parece recudir en un 45 por 100 la probabilidad de morir por coronavirus. El último informe al respecto, publicado en Europa tras analizar 3.900 casos afirma que este tratamiento puede reducir el 24 por 100 de las muertes por Covid si se administra en las primeras 24 horas después de ser ingresado en una UCI.

Una tercera aproximación terapéutica es el llamado plasma de convaleciente. Se trata de la obtención de anticuerpos neutralizantes extraídos de la sangre de personas que han padecido la enfermedad. En agosto del año pasado un estudio liderado por la Clínica Mayo avanzó que la mortalidad por Covid era menor en pacientes a los que se aplicaba este plasma en los tres días posteriores al diagnóstico. Sin embargo, el pasado febrero, un equipo de investigadores de Argentina publicó los resultados de un magno estudio randomizado entre 228 pacientes. La conclusión es que “no se halló una diferencia significativa en la evolución de los enfermos tratados con él”. Más recientemente, un informe de la Universidad Rockefeller apuntó que la mayoría de los

donantes de plasma no desarrollan suficientes cantidades de anticuerpo como para generar actividad neutralizante en los pacientes receptores.

La alternativa al plasma donado puede ser el uso de anticuerpos monoclonales, es decir, anticuerpos modificados en laboratorio con el fin de ser más precisos y eficaces que los donados directamente. El más conocido hasta la fecha es Regeneron, un fármaco que han sido sometido a ensayos en fases II y III que evidenciaron una reducción de la carga viral 10 veces mayor en los tratados con él que en los grupos de control. Además, se redujo la atención medica de infectados en un 57 por 100 30 días después del contagio. En las nuevas variantes del virus, el Regeneron parece ser algo menos eficaz pero mantiene un 80 por 100 de reducción de los síntomas post-contagio

Mientras la vacuna llega a todos los hogares necesarios, los antivirales parecen lejos de aparecer masivamente en las estanterías de las farmacias. El camino para convertir la Covid en una enfermedad tan fácilmente tratable como un constipado común sigue siendo demasiado largo

CLAVES

Reacción extrema

Algunas muertes por Covid se deben a un fallo multiorgánico súbito. Los médicos aún no saben a ciencia cierta si se debe a la infección viral en sí o a la reacción extremada del sistema inmune llamada tormenta de citoquinas

El gran fiasco

La hidroxicloroquina, muy publicitada al comienzo de la pandemia, ha desaparecido de las opciones terapéuticas. En junio de 2020 la FDA revocó su autorización

Un tratamiento solo “prometedor”

El 25 de febrero, un estudio del Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre de Estados Unidos determinó que la terapia con plasma de convaleciente no tiene efectos secundarios serios pero ofrece beneficios muy reducidos.