¿Qué pasa con el alzhéimer?

Tras anunciarse otro fracaso en la búsqueda de un fármaco prometedor, muchos se preguntan por qué se tarda tanto en entender la enfermedad.

BACE es el nombre de una enzima que hasta esta semana puede que sólo fuera conocida en los círculos más especializados de la investigación biomédica. Ahora se ha convertido en protagonista de dos noticias antagónicas. La molécula vivió el pasado jueves los sinsabores del mayor «cara y cruz» desde que se investiga con ella. La compañía farmacéutica Merck anunció que ha decidido cancelar la fase III del ensayo clínico que venía realizando con una prometedora terapia contra el Alzheimer. Se trata de un fármaco inhibidor de la acción de la enzima BACE1 llamado verubecestat. Se sabe desde hace tiempo que esta enzima está implicada en la formación de proteína beta-amiloide. Precisamente la acumulación inusual de ésta genera un efecto tóxico en las neuronas que conduce al desencadenamiento de la enfermedad de Alzhéimer. Bloquear la acción de BACE1 parecía una buena idea para tratar de retirar el exceso de proteína perjudicial y recuperar la función cognitiva sana de los pacientes.

Ha habido muchos intentos de producir un medicamento capaz de realizar esta labor. De hecho, la compañía estaba probando el fármaco en pacientes en etapas muy tempranas de la enfermedad. Pero el jueves, se emitió un comunicado por el que se informaba del cese de las pruebas «por no hallarse garantía suficiente de que se demuestre una relación riesgo/beneficio positiva». Por desgracia, no es el único caso de frustración de un ensayo relacionado con los inhibidores de BACE1. Algunas compañías más han participado en ensayos con fármacos similares que tampoco tuvieron éxito. A pesar de ello, los científicos habían pensado que aplicar estos medicamentos en fases muy iniciales del mal podría ser eficaz para detener su progreso. Se sabe que la inhibición de BACE1 puede tener graves efectos secundarios. En ratones a los que se les ha privado totalmente de la producción de esta enzima se han detectado graves defectos en el desarrollo neurológico. No está claro si la causa del cese de los trabajos de Merck se debe al hallazgo de efectos peligrosos inasumibles o la escasa eficacia del producto. Pero, lo cierto es que la peligrosidad de los inhibidores de BACE1 ha preocupado mucho a los investigadores.

De hecho, la noticia de esta semana viene a sumarse a otra serie de fracasos que están provocando cierta sensación de que estamos más lejos de curar el alzhéimer de lo que muchos creen. Lo cierto es que nunca antes hemos tenido tanto conocimiento básico sobre esta enfermedad. Se sabe relativamente bien cómo funciona, qué procesos previos conducen al mal y qué probabilidades hay de heredarla. Pero aún seguimos muy lejos de una aproximación realista a su curación. Existen docenas de moléculas sometidas ahora mismo a ensayos clínicos en diferentes fases y en laboratorios de todo el mundo. Entre 2000 y 2017 se han realizado más de 500 ensayos con cerca de 300 medicamentos distintos. El porcentaje de fracaso de esos medicamentos es un desesperante 99,6 por ciento. En términos científicos, tamaño margen de fallo no tiene por qué ser negativo, ya que ayuda a entender mejor la enfermedad. Pero para el público general, la lentitud de la investigación es preocupante.

Los expertos saben que este mal es uno de los más complejos de abordar. El foco principal de la investigación es el tratamiento de la acumulación de las proteínas beta-amiloide y tau (dos de los grandes causantes del Alzheimner), pero en el desarrollo de la patología pueden influir otros factores tan difusos como la salud vascular, la inflamación, el estilo de vida e, incluso, según algunas propuestas, la exposición a ciertos virus. ¿Cómo se aborda un abanico tan amplio de factores?

Y aquí es donde llega la buena noticia. Porque un equipo de investigadores del Cleveland Clinic Lerner Research Institute ha descubierto que la eliminación gradual de una modalidad de la enzima BACE1 es capaz de revertir totalmente la acumulación de placas de proteína beta-amiloide en ratones con alzhéimer y podría reducir el peligro de efectos secundarios. Como consecuencia de ello, la salud cognitiva de los animales mejora sustancialmente. Los investigadores han desarrollado ratones que gradualmente perdían la capacidad de producir esa enzima. Los animales crecieron de manera sana y permanecieron así durante un largo periodo de tiempo. Después, cruzaron estos ratones con otros que habían desarrollado placas de beta-amiloide a partir de los 75 días de edad. Los descendientes de estos cruces nacieron con una mayor propensión a acumular placas de beta-amiloide que los ratones sanos, pero sus niveles de BACE1 eran un 50 por ciento menores de lo normal. Con el tiempo, las placas de proteína perjudicial fueron desapareciendo. Al hacerlo, las capacidades de aprendizaje y memoria de los animales mejoraron considerablemente. Es la primera vez que se observa una reducción tan drástica de la beta-amiloide acumulada una estrategia interesante para combatir el alzhéimer.