Hallan factores que frenan la producción de células madre

Un equipo de científicos aporta nueva información para una producción más efectiva de células madre. En su investigación, los autores, expertos de Austria y Estados Unidos, descubrieron algunos factores que dificultan la creación de células madre pluripotentes y cómo manejarlos para una generación más rápida de dichas células.

Las células madre tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula especializada, lo que las convierte en un recurso valioso en la investigación y la medicina regenerativa, pero como estas células pluripotentes normalmente sólo se pueden encontrar en el tejido embrionario antes de su implantación, su aislamiento plantea preocupaciones éticas.

En 1996, la oveja Dolly demostró que se puede emplear información genética a partir de células somáticas maduras para generar células madre pluripotentes que a su vez se convierten en un animal entero. En 2006, el médico japonés Shinya Yamanaka descubrió que las células somáticas pueden ser directamente «reprogramadas» en un estado pluripotente utilizando cuatro factores de células madre.

La capacidad de crear estas células madre pluripotentes inducidas revolucionó la biología de las células madre y fue galardonada con el Premio Nobel en 2012. Aunque las células iPS son un poderoso recurso para la investigación biomédica y la ingeniería de tejidos, su producción implica normalmente protocolos lentos e ineficientes, lo que sigue siendo una de las principales limitaciones de esta tecnología. Como una posible solución a este problema, los investigadores han pensado desde hace tiempo en los llamados «factores-barricada» que impiden la conversión de tejido normal en células madre pluripotentes, pero hasta ahora se sabe poco acerca de los factores precisos que provocan estos obstáculos y su mecanismo de acción.

Científicos del Biocentro de Viena (VBC, por sus siglas en inglés), en Austria, y la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, trataron de emplear métodos de cribado genético de nuevo desarrollo.

A principios de 2014, se formó un equipo de investigación para intentar identificar esos factores que influyen en la formación de barreras que impiden ese proceso, como se describe en un artículo en ‘Nature’.

Como principales candidatos en la búsqueda de los factores-barricada, el equipo de científicos decidió centrarse en los llamados reguladores de cromatina, los genes que controlan el embalaje y los marcadores de ADN, que son conocidos por ser la base de la «memoria epigenética» de una célula. «Las células tienen un cierto nivel de memoria», señala Johannes Zuber, del Instituto de Investigación en Patología Molecular (IMP, por sus siglas en inglés), en Viena.

«Por ejemplo, una célula de la piel sabe que es una célula de la piel, incluso después de que se han introducido ‘factores de Yamanaka’. Queríamos saber qué factores de la cromatina estabilizan esta memoria y qué mecanismo evita que las células iPS se formen», relata. Para responder a esta pregunta, el equipo estableció una biblioteca genética centrándose en 615 reguladores de cromatina conocidos y diseñó un método de detección sofisticado que permitió poner a prueba cada uno de estos factores.

Entre 615 genes, cuatro factores destacaban claramente y de ellos, sólo uno había sido previamente descrito como un candidato a barrera. Los nuevos son CHAF1A y chaf1b, formadores del CAF-1-complejo (factor 1 de ensamblaje de la cromatina) y UBE2I (conjugación de la ubiquitina de la enzima E2I).

Cuando los expertos probaron a fondo estos genes, los efectos fueron impresionantes: aunque la inhibición de los genes de barricada descritos anteriormente aumenta la reprogramación de IPSC de tres a cuatro veces, eliminar CAF-1 o UBE2I hizo este proceso de 50 a 200 veces más eficiente. En ausencia de CAF-1, la reprogramación resultó ser mucho más rápida: mientras que el proceso tarda normalmente alrededor de nueve días, los investigadores en Viena podían detectar las primeras células iPS ya después de cuatro días.

«El complejo CAF-1 asegura que durante la replicación del ADN y la división celular las células hijas mantienen su memoria epigenética, que está codificada en las histonas alrededor de las que se enrolla el ADN --explica Ulrich Elling, del Instituto de Biología Molecular (IMBA, por sus siglas en inglés), en Viena--. Cuando bloqueamos CAF-1, las células hijas no lograron envolver su ADN de la misma manera, perdiendo esta información y convirtiéndose en hojas de papel en blanco. En este estado, responden con mayor sensibilidad a las señales desde el exterior, lo que significa que podemos manipularlas mucho más fácilmente».

En la búsqueda de CAF-1, los investigadores identificaron un complejo que permite borrar la memoria celular y volver a escribirla, lo que es un avance muy esperado para la investigación con células madre. En su estudio, el equipo demostró que la supresión de CAF-1 vuelve la producción lenta e ineficiente de las células iPS en un método sencillo.

Pero la importancia de este descubrimiento probablemente va más allá de esta importante aplicación. Los autores especulan con que CAF-1 puede proporcionar una clave general para facilitar la «reprogramación» de células en escenarios como el daño a los tejidos

y las enfermedades. Otro de los investigadores, Josef Penninger, también de IMBA, explica: «Con esta idea, tenemos una clave universal en nuestras manos que nos permitirá modelar las células a voluntad».