Tres anticuerpos humanos protegen contra una gran variedad de virus de la gripe

El aislamiento de estos nuevos anticuerpos ampliamente neutralizantes abre el camino a los investigadores para desarrollar un tratamiento universal contra la gripe, basado en anticuerpos, para su uso en infecciones graves, o para proteger al personal de los hospitales durante un brote.

Es importante destacar que estos anticuerpos pueden proporcionar pistas clave para el diseño de una vacuna universal contra la gripe activa, diseñada para proteger a largo plazo contra el virus de la gripe, y no sólo contra las cepas de cada temporada.

"Para desarrollar una vacuna contra la gripe verdaderamente universal hay que proporcionar protección contra la gripe A, y el virus de la gripe B, y este nuevo estudio ha encontrado anticuerpos neutralizantes contra ambos", afirma Ian A. Wilson, profesor de Biología Estructural en Scripps, e investigador principal del nuevo estudio junto con Jaap Goudsmit y Robert Friesen, de Crucell.

Uno de los anticuerpos recientemente descubiertos será de especial interés para los investigadores de la gripe, ya que parece proteger contra todas las cepas de gripe A y B.
El virus de la gripe B se considera menos peligroso que el de la gripe A, y ha sido estudiado con menos intensidad, dado que posee menos capacidad para mutar y ocasionar cepas pandémicas letales. Sin embargo, el virus de la gripe B representa una parte significativa de la carga de la gripe anual en los seres humanos.

Para encontrar anticuerpos de amplia protección contra la gripe B, el equipo de Crucell generó una gran colección de anticuerpos de la gripe, a partir las células inmunitarias de un grupo de voluntarios que había recibido una vacuna contra la gripe estacional; los investigadores tamizaron entonces una colección de anticuerpos que podían unirse a una amplia variedad de cepas de la gripe B.

Tres de estos anticuerpos -CR8033, CR8071, y CR9114- protegieron a ratones contra dosis normalmente letales de las dos cepas principales de la gripe B. Por otro lado, CR9114 también protegió a los ratones contra el virus de la gripe A, incluyendo el subtipo H1N1 -que causó la muerte de unas 17.000 personas, en la pandemia de 2009. El hecho de que estos anticuerpos protejan contra una gran variedad de cepas de la gripe, sugiere que se dirigen a sitios funcionalmente importantes, o "epítopos", del virus, que son relativamente invariables de una cepa de la gripe a la siguiente.

El equipo de Wilson, en Scripps, caracterizó los sitios de unión de los anticuerpos recientemente descubiertos, con el virus de la gripe, utilizando microscopía electrónica y técnicas de rayos X de cristalografía. Así, los investigadores observaron que CR8033 se une
a un epítopo muy conservado en la 'cabeza' de la proteína hemaglutinina, una estructura que permite a los virus adherirse a las células vulnerables.

La mayoría de los anticuerpos que se unen a la cabeza de la hemaglutinina y neutralizan la gripe lo hacen mediante el bloqueo de la unión del virus a las células huésped; sin embargo, "estos dos nuevos anticuerpos neutralizan el virus de la gripe previniendo que las partículas del virus salgan de las células infectadas", señala Nick Laursen, investigador asociado en el laboratorio de Wilson, y uno de los autores del estudio.

El anticuerpo CR9114 se unió a la raíz de la hemaglutinina, "impidiendo que la proteína realizara el cambio que el virus necesita para fusionarse con la membrana externa de una célula huésped", según explica Cyrille Dreyfus, también autor estudio. Según el investigador, "este parece ser un verdadero punto débil del virus, ya que este epítopo se encuentra altamente conservado entre los subtipos de la gripe A, y la gripe B".

El equipo de Wilson ya había determinado, en un estudio publicado en 2009, la estructura de otro anticuerpo, que en términos generales neutraliza la gripe A uniéndose al mismo sitio de la hemaglutinina, pero de una manera sutilmente diferente, por lo que no se pudo obtener un control sobre los virus de la gripe B. "Con algunos ajustes de los dominios de unión de los anticuerpos, podríamos haber sido capaces de conseguir un efecto más amplio, tal y como hace CR9114", añade Wilson.

Ahora, el epítopo viral al que se une CR9114 será estudiado extensivamente por los investigadores, con el fin de desarrollar vacunas y terapias, ya que es el único anticuerpo, encontrado hasta el momento, capaz de neutralizar los virus de la gripe A y B.

Sorprendentemente, el CR9114 no tuvo éxito contra el virus de la gripe B en los ensayos iniciales de laboratorio, en pruebas conocidas como pruebas de microneutralización, que analizan la capacidad de un anticuerpo para proteger a las células de la infección viral. Sin embargo, CR9114 fue claramente eficaz en ratones, incluso a dosis bajas.

"A medida que avanzamos hacia el diseño de una vacuna universal contra la gripe, tenemos que encontrar pruebas más incluyentes para la detección de anticuerpos como el CR9114, que pueden ser muy eficaces, pero poseen nuevos mecanismos de neutralización que no pueden ser detectados por los métodos actuales", concluye Goudsmit.