Una nueva estrategia evita la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia

Células tumorales de adenocarcinoma de páncreas que muestran signos de daño en el ADN del núcleo (puntos blancos) y de micronúcleos (en verde), después de un tratamiento con taxol seguido de inhibidores de CDK4/6
Células tumorales de adenocarcinoma de páncreas que muestran signos de daño en el ADN del núcleo (puntos blancos) y de micronúcleos (en verde), después de un tratamiento con taxol seguido de inhibidores de CDK4/6CNIO (nombre del dueño)

Uno de los problemas más frecuentes cuando se trata un cáncer es que los tumores desarrollen resistencia frente a las terapias, es decir, que en cierto punto de los tratamientos estos dejen de resultar efectivos para detener el tumor. Esto es especialmente relevante en pacientes con metástasis, quienes suelen someterse a frecuentes cambios de tratamiento por este motivo, y también en cáncer de páncreas, donde las células tumorales se recuperan del daño que les provoca la quimioterapia en tan solo unos días.

Ahora, un trabajo liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en colaboración con investigadores del Centro Weill Cornell Medicine y Pfizer Inc (Estados Unidos), propone una novedosa estrategia combinada para evitar la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia, y así conseguir que los tratamientos puedan eliminar estas células tumorales de manera eficaz. El trabajo se publica en la revista “Cancer Cell”.

En los últimos años, se han desarrollado unos fármacos que inhiben la acción de CDK4 y CDK6 y son muy eficaces para detener el crecimiento del cáncer de mama avanzado. Su uso clínico ya está aprobado en Estados Unidos desde 2015 y Europa desde 2017 para las pacientes de este tipo de tumor, en combinación con terapia hormonal. El éxito de esta combinación la ha convertido en el tratamiento estándar para estas pacientes. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro si estos beneficios se podrían extender a otros tipos de cáncer.

“Un problema de los inhibidores de CDK4/6 viene dado por su mecanismo de acción que impide que las células tumorales se dividan”, explica Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO e investigador principal del proyecto. “La mayor parte de las quimioterapias actuales –como los derivados de platino o taxol, entre otras–, actúan solo precisamente sobre las células tumorales que se están dividiendo. Por tanto, si inhibimos CDK4/6 y evitamos así que estas células se dividan, impedimos que las quimioterapias funcionen correctamente. Por este motivo, hasta ahora se ha creído que no podíamos combinar los inhibidores de CDK4/6 con quimioterapia clásica”.

La clave: darlo después

Durante su trabajo predoctoral en el CNIO, la investigadora Beatriz Salvador decidió diseñar una nueva estrategia en la que los inhibidores de CDK4/6 sean usados, no al mismo tiempo que la quimioterapia, sino después de la quimioterapia para impedir la recuperación de las células tumorales. Los resultados del trabajo muestran que aplicar los inhibidores de CDK4/6 a continuación de los fármacos comúnmente usados en diversos tumores metastásicos impide que las células tumorales resistan estos tratamientos y vuelvan a crecer tras suministrar quimioterapia.

El trabajo se desarrolló tanto en modelos de ratón modificados genéticamente como en ratones con injertos de pacientes con adenocarcinoma de páncreas, uno de los tumores más agresivos y de peor pronóstico. Mientras que las células tumorales tratadas con taxol u otros agentes reparan en pocos días el daño que les han producido estos agentes terapéuticos, el tratamiento adicional con inhibidores de CDK4/6 impide esta reparación de las células tumorales y hace que continúen acumulando daño, evitando así que sigan creciendo. “Todos los animales tratados con esta combinación mostraron un tumor estable, mientras que los ratones que no fueron tratados con ella perecieron rápidamente”, continúa Malumbres.