A pesar de las recientes aprobaciones por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) de tratamientos modificadores de la enfermedad para el mal de alzhéimer (aducanumab, lecanemab y donanemab), su eficacia y sus riesgos siguen siendo controvertidos; máxime cuando no todos los pacientes tienen precisamente un alzhéimer puro.

Lo habitual, de hecho, es que el afectado tenga esta enfermedad combinada con otra patología neurológica. Por eso un equipo de investigadores españoles se ha marcado como objetivo estudiar los cerebros de personas que en vida sufrieron algún tipo de demencia, un proyecto que podría cambiar la forma en que entendemos la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

En concreto, «vamos a analizar más de 3.500 muestras cerebrales de más de 11 bancos de cerebros (uno de Portugal y el resto de España) para tratar de desentrañar las claves genéticas y moleculares del alzhéimer y de otras demencias», explica a este suplemento la doctora Victoria Fernández, investigadora de Ace Alzheimer Center Barcelona.

Es la líder del proyecto Gadir («Genómica y Fenotipado Neuropatológico Digital de Cerebros procedentes de la Península Ibérica») junto a Alberto Rábano (director del Banco de Tejidos CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas), que acaba de recibir 800.000 euros de financiación de la Fundación Pasqual Maragall como beca para investigar por qué estas enfermedades afectan de manera distinta a cada persona.

El objetivo del proyecto, precisa la investigadora, es crear una base de datos armonizada que facilite la comparación de múltiples neuropatologías; generar una base de datos genómica asociada, y crear una base de datos digitalizada.

Finalmente, con este valioso recurso, «investigaremos los factores genéticos que se asocian con distintos procesos patológicos, examinaremos las correlaciones entre las características neuropatológicas y perfeccionaremos las puntuaciones de riesgo poligénico existentes», añade.

Para ello, durante los tres años que está previsto que dure el proyecto que ha comenzado en enero, realizarán un análisis del ADN de las muestras cerebrales para lo cual «usaremos la técnica de genotipado (que no es lo mismo que secuenciación, sino que consiste en caracterizar el ADN utilizando marcadores genéticos). Las muestras de ADN se enviarán al Centro Nacional de Genotipado (Cegen) donde se genotiparán más de 800.000 variantes geneticas. Con ellas realizaremos posteriormente nuestros análisis», detalla la investigadora de Ace Alzheimer Center Barcelona.

De momento, ya tienen las muestras de la Fundación CIEN, que cuenta con un banco de cerebros, compuesto por 800 órganos. «Ya hemos empezado con la extracción del ADN de estas muestras y esperamos que antes de verano nos lleguen más cerebros de otros bancos de cerebros», confía Fernández.

Así, la idea es ayudar al diagnóstico para que el clínico pueda escoger el tratamiento más adecuado al paciente. Y es que «no hay dos personas con un alzhéimer igual», explica la investigadora. De hecho, los pacientes que tienen solo alzhéimer son, en realidad, una minoría.

«Cuando el cerebro llega a la mesa del neuropatólogo pocas veces este especialista ve una demencia pura de manual. El cerebro de un paciente con alzhéimer de libro tiene placas amiloides y neurofilamentos de la proteína TAU», explica la investigadora, que incide en que «pocos casos son puros».

Así, a menudo en los cerebros de casi todas las personas que han tenido demencias y la enfermedad de Alzheimer en concreto hay también otras proteínas llamadas TDP-43 o depósitos de una proteína llamada alfa-sinucleína», que se acumulan en áreas del cerebro que abarcan el pensamiento, la memoria y el movimiento.

«Esto nos indica que esta persona no tenía un alzhéimer puro. Por eso esta persona no tenía solo déficit de memoria, sino también sufría problemas de comportamiento. Y es que en el alzhéimer más del 50% de los casos no son puros, sino que cursan también demencia con cuerpos de Lewy, párkinson... caracterizas, en la teoría, por tener una sola proteína», detalla la investigadora.

Y es que las enfermedades neurodegenerativas son más complejas de lo que a menudo se piensa. Y con el proyecto Gadir «queremos que cuando en el futuro un paciente entre en consulta, el clínico puedo hacer una valoración genética y ver qué riesgo tiene ese afectado de desarrollar alzhéimer con demencia con cuerpos de Lewy o con demencia frontotemporal, por ejemplo», añade.

Así, una vez que gracias a esta investigación se disponga de patrones genéticos de riesgo para cada patología, el clínico podrá elegir, confía Fernández, el fármaco concreto que funciona mejor a aquellos pacientes con la enfermedad de Alzheimer pero con más predisposición al párkinson, por ejemplo.

Sintomatología

Lo habitual en enfermedades neurodegenerativas es que haya cierta comorbilidad. «Al ver cerebros vemos que el tejido sufre más de una enfermedad aunque predomine una. Así, el 80% de demencias son alzhéimer, pero pueden tener, además, un componente vascular», afirma la doctora Pilar Sanz, jefe clínico de ACE Alzheimer Center.

Así, «el paciente con cuerpos de Lewy tiene delirios, ideas equivocadas, interpreta la realidad de forma diferente y de forma muy intensa, hay momentos del día que se le ve muy bien y otros no y también tiene rasgos del tipo párkinsonismo motor como que se mueve más despacio o tiene algo de temblor, pero sobre todo lo primero», detalla la doctora.

En cambio, según Sanz, los que empiezan con un cambio de conducta muy marcado, tanto si es por mucha inhibición como desinhibición, suelen tener el inicio de una demencia frontotemporal y debutar antes, a partir de los 60 años.

En el caso de demencia asociada a la enfermedad del Parkinson el deterioro al principio consiste en un enlentecimiento de los procesos cognitivos y, si progresa a demencia, aparecen interpretaciones erróneas y pueden estar francamente confusos, precisa la jefe clínico.

Respecto al alzhéimer, es una enfermedad que, como indica la doctora, normalmente tiene un curso muy lento. Suele debutar a partir de los 65 años y se dispara de forma muy significativa a los 80 afectando mucho a la memoria y también a la dificultad para encontrar palabras, reconocer el entorno y para hacer determinadas cosas que antes hacía el paciente.

Ahora bien todos a partir de los 50 años y sobre todo con más edad perdemos capacidad para recordar lugares y palabras. Eso no suele tener importancia. Pero si vas por una calle habitual y no la reconoces puede, según la doctora, ser un signo de alarma.

Además, las demencias afectan de forma muy distinta a cada paciente. «Primero porque la personalidad de cada uno es diferente. Y después, cuando pierdes habilidades unos se angustian mucho, otros se adaptan, otros por su carácter tienden más a la depresión... Quien eres tú hace que la enfermedad se exprese de una manera u otra», explica la doctora Sanz.

También las oportunidades que hayas tenido de formarte. Así, «las personas que han tenido muchas habilidades cognitivas –prosigue– son más difíciles de diagnosticar porque tienen un rendimiento superior y se adaptan mejor a las pruebas».

Además, «las personas hipertensas, con diabetes o fumadoras tienen más riesgo de tener pequeños infartos cerebrales sin expresión clínica clara al inicio, de modo que cuando empiezan a perder habilidades por la enfermedad de Alzheimer tienen peor evolución», añade la doctora Sanz.