La inmunoterapia gana terreno al cáncer de cabeza y cuello

En los últimos años, la incorporación de la inmunoterapia al algoritmo terapéutico de pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado PD-L1 positivo ha permitido incrementar de forma significativa la supervivencia de estos pacientes, tal y como se ha recordado coincidiendo con el Día Mundial del Cáncer de Cabeza y Cuello, que se celebra, 27 de julio. Y no es una cuestión baladí, ya que este tumor es el séptimo cáncer más diagnosticado en nuestro entorno, con una estimación de unos 10.700 nuevos casos en España en 2024 y 3.660 muertes registradas, según el informe «Las cifras del cáncer en España de 2024» de la Sociedad Española de Oncología Médica, SEOM.

El tabaco y alcohol son los principales agentes causales de los cánceres de cabeza y cuello, siendo responsables del alrededor del 75-85% de los casos, aunque existe un incremento progresivo de los tumores relacionados con el virus del papiloma humano (VPH), pudiendo ser responsable del 30-35% de los casos, aunque existe una gran variabilidad geográfica. Estos tumores constituyen una entidad clínica y molecular diferente.

Estos tumores ocurren en un área anatómicamente compleja, cuyos tratamientos locales con intención curativa se asocian con importantes secuelas físicas muy estigmatizantes y con mucha repercusión en términos de calidad de vida y funcionalidad en la triple esfera de la fonación, deglución y respiración. Además, en estos pacientes existe con frecuencia problemas de malnutrición por el tumor, los tratamientos y comorbilidades, que debe ser abordada y tratada desde el diagnóstico.

Grandes avances

Bajo el paraguas de la campaña de comunicación titulada «En Oncología cada Avance se escribe en mayúsculas», SEOM confirma los avances médicos que se han sucedido en estas últimas décadas en el tratamiento de los diferentes tumores de cabeza y cuello.

Enfermedad local y localmente avanzada

En cirugía maxilofacial y otorrinolaringológica se ha evolucionado desde técnicas Hasltedianas hacia reconstrucciones e injertos, así como la aparición de la cirugía robótica, especialmente la transoral, que permite resecciones técnicamente antes inalcanzables. Se han perfeccionado técnicas conservadoras como la laringuectomía supraglótica que permiten mantener la fonación y evitan el traqueostoma. En radioterapia, se ha avanzado en las técnicas capaces de concentrar dosis con menor toxicidad como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y se desarrollan técnicas de radiocirugía y de administración de dosis muy fina con tecnologías que permiten una planificación de altísima resolución. Asimismo, se ensayan técnicas de desintensificación para los tumores causados por el VPH.

En la mayoría de los casos de cánceres de estadio I o II, la cirugía o radioterapia es el tratamiento de elección. En tumores localmente avanzados estadio III o IV (M0), el tratamiento es actualmente multimodal, e incluye la cirugía, radioterapia y quimioterapia en función del estadio, localización y factores clínicos. En algunos casos la quimioterapia de inducción y posterior radioterapia permite la preservación de la laringe.

El tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado ha evolucionado, y el tratamiento concurrente de radioterapia y cisplatino sigue siendo un estándar en el momento actual. En 2006, Bonner demostró que la eficacia de la radioterapia aumentaba al combinarse con cetuximab sin aumentar la toxicidad por lo que actualmente es una buena alternativa al cisplatino concomitante, excepto en pacientes con tumores asociados al VPH. En 2022, el Grupo de Tratamiento de los Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC) publicó un estudio fase III que intentó demostrar la no inferioridad de la radioterapia con cetuximab frente a la radioterapia con cisplatino, pero no consiguió su objetivo de no inferioridad.

Los estudios con inmunoterapia concomitante con la radioterapia han sido negativos para la población global. En estos momentos, estamos a la espera de conocer el papel de la inmunoterapia en la fase de inducción, asociada o no a la quimioterapia, y en fase adyuvante, tras la cirugía o la radioterapia.

Enfermedad recurrente o metastásica

En el campo de la recurrencia, siempre hay que valorar la posibilidad de tratamiento quirúrgico o radioterápico de rescate en conjunción con quimioterapia o cetuximab. En casos ya irradiados se valorará la reirradiación, pero no siempre es posible un rescate en este momento de la evolución. La selección de los pacientes es la clave para conseguir largos supervivientes, el tratamiento de rescate se indica en función del volumen de la recidiva, el tiempo desde la radioterapia previa y las condiciones basales del paciente.

Con respecto al tratamiento sistémico, la incorporación de cetuximab a la quimioterapia estándar supuso un avance significativo para estos pacientes. En los últimos años los esquemas EXTREME (cisplatino, 5-fluorouracilo y cetuximab) y TPEX (cisplatino, docetaxel y cetuximab) se posicionaron como tratamiento de elección en pacientes con cánceres de cabeza y cuello avanzado. El esquema TPEX ha conseguido establecerse como una alternativa menos tóxica al esquema EXTREME, y que permite eliminar la bomba de fluorouracilo. ERBITAX (paclitaxel y cetuximab) es una opción terapéutica eficaz en pacientes frágiles no candidatos a cisplatino.

El gran avance en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello ha sido la incorporación de la inmunoterapia a su algoritmo terapéutico. Hasta entonces, existía un vacío terapéutico en los casos refractarios a cisplatino, especialmente los pacientes refractarios a EXTREME, hasta el año 2016 en el que la FDA aprueba la inmunoterapia para estos casos, dos fármacos anti PD-1 cuyo principal beneficio es la larga supervivencia en los pacientes respondedores. La FDA aprobó de forma acelerada nivolumab en abril del 2016 tras presentar los datos del primer ensayo pivotal fase III CHECKMATE 141, en el que nivolumab demostró un beneficio en supervivencia global (SG) frente a la quimioterapia a elección del investigador en pacientes que progresaran al tratamiento con platino para la enfermedad localizada. Se objetivó un beneficio en SG (7,7 frente a 3,3 meses), pero sobre todo destacó que más de un 10% de los pacientes en la rama de nivolumab se mantenían vivos a los 3 años.

El 1 de septiembre 2016 la FDA otorgó aprobación acelerada a pembrolizumab basándose en datos del estudio fase Ib no aleatorizado KEYNOTE-012. La mayoría de los pacientes en el estudio habían recibido anteriormente al menos dos ciclos diferentes de tratamiento. Se obtuvo una mediana de SG de 8 meses, permaneciendo vivos un 38% de los pacientes al año de iniciar el tratamiento. Posteriormente un estudio fase II (KEYNOTE-055) confirma estos datos en una publicación del 2017 en Journal Clinical Oncology.

En 2018, se comunican los resultados del estudio KEYNOTE-048 demostrando la superioridad de pembrolizumab en monoterapia y pembrolizumab asociada a quimioterapia basada en cisplatino en primera línea de pacientes con enfermedad recurrente y/o metastásica con enfermedad sensible a platino y un PDL1 positivo. Desde 2021 se incorpora al tratamiento estándar de este grupo de pacientes con un PDL1 positivo y así lo reflejan las Guías SEOM para el tratamiento de estos tumores. Pero quizás, el aspecto más impactante es la reducción en el riesgo de mortalidad que se ha observado al introducir estos fármacos. En una actualización del estudio publicada en 2023, con un seguimiento de 4 años, el tratamiento con pembrolizumab ha demostrado una reducción en el riesgo de muerte frente a la quimioterapia estándar de entre el 26-39% según la expresión de PD-L1, y la combinación de quimioterapia y pembrolizumab del 38%.