«Estamos buscando futuras terapias para la enfermedad del Parkinson»

La entrevista a Antonella Consiglio, profesora de la Universidad de Barcelona.

Un estudio dirigido por Antonella Consiglio y Angel Raya, del IDIBELL, pone de evidencia que las versiones defectuosas de las células cerebrales astrócitos están vinculadas a la acumulación de una proteína tóxica característica del Parkinson.

-Para ponernos en contexto, ¿qué es el Parkinson?

-La enfermedad de Parkinson (PD) es una condición incurable, progresiva y crónica, asociada al envejecimiento, que se caracteriza por una pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la acumulación intraneuronal de proteínas insolubles (llamados cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy). La progresivamente mayor prevalencia de PD en nuestra sociedad que envejece constituye una carga importante para el sistema de salud.A pesar de su prevalencia, aún no está claro qué causa la enfermedad ni las mejores formas de tratarla.

-¿Cuáles son las principales conclusiones de este estudio?

Los investigadores de este estudio compararon astrocitos generados a partir de células madre creadas a partir de individuos con enfermedad de Parkinson (EP) y astrocitos generados a partir de personas sanas para descubrir, por primera vez, diferencias cuantificables en el capacidad de degradación de contenido celular mediante el sistema de la autofagia, únicamente en los astrocitos derivadas de pacientes de PD. Esta disfunción tiene como consecuencia directa la acumulación progresiva de alfa-sinucleína (la proteína que se acumula de forma patológica en la EP) en los astrocitos EP y como consecuencia indirecta, la transferencia de dicha proteína desde los astrocitos a las neuronas productoras de dopamina cuando éstas están en contacto.Para estudiar este proceso de transferencia, nos apoyamos en un avance (bio)tecnológico. Usamos la tecnología de edición del gen CRISPR/Cas9 para adherir una etiqueta artificial a la alfa-sinucleína producida por los astrocitos de los pacientes. Así, al detectar esta etiqueta dentro de las neuronas dopaminérgicas, pudimos determinar la procedencia de dicha proteína patológica.Por tanto, nuestros datos indican que la disfunción en la degradación por autofagia ocurren en astrocitos EP y que ello tiene un papel importante en la neurodegeneración que tiene lugar en la EP.

-¿Qué suponen? ¿Es un cambio radical respecto a lo que se sabía hasta ahora?

-En los últimos años ha habido un interés creciente por saber qué papel pueden jugar los astrocitos en el desarrollo de la EP. Los estudios precedentes sobre astrocitos y alfa-sinucleína están basados en datos obtenidos de cerebros post mortem, los cuales representan una foto estática de los estadíos finales de la enfermedad. En estos cerebros se encontró alfa-sinucleína en el interior de los astrocitos, lo cuál se interpretó como un intento de los mismos de degradar los agregados liberados por las neuronas enfermas.Los resultados cambian esta concepción de los astrocitos como meros espectadores que en las fases finales de la enfermedad intentan mitigar la acumulación tóxica de alfa-sinucleína. Ahora deben considerarse como actores que juegan un papel crítico en la propagación de la enfermedad amplificando el grado de degeneración neuronal.

-¿Cómo ha sido la investigación que han llevado a cabo y en qué difiere respecto a las anteriores?

-En este estudio, por primera vez se ha trabajado con astrocitos humanos (células normalmente inaccesibles), que se generaron a partir de células de pacientes de Parkinson familiar, es decir, de pacientes que tienen una mutación en un gen relacionado con la autofagia. El cultivo en in vitro de estas células es un estudio dinámico del proceso de la enfermedad en contraposición a la foto estática de las fases finales de la enfermedad que representan los estudios post mortem.Ello nos permitió determinar cómo defectos en varias vías de degradación del contenido celular que hemos descubierto por primera vez ocurrir en los astrocitos de pacientes, afectaban en última instancia a neuronas cuando ambos tipos de células se cultivaban en la misma placa. De hecho, además de la transmisión de la alfa-sinucleína de los astrocitos a las neuronas, observarmos cómo estas últimas perdían sus prolongaciones neuronales y eventualmente morían en cultivo en un proceso análogo al del cerebro de los pacientes.

-¿Qué implicaciones tiene este descubrimiento en lo que se refiere al tratamiento del Parkinson?

-Nuestros hallazgos muestran que los astrocitos de la enfermedad de Parkinson también acumulan de forma patológica alfa-sinucleína y que, al ser transferida a las neuronas, estas entran en un proceso de neurodegeneración. Por lo tanto, estamos buscando futuras terapias para la enfermedad de Parkinson, especialmente porque son las células del cerebro que se encuentran conectadas al sistema vascular. Más específicamente, nuestro estudio también investiga las razones por las que se interrumpen varias vías de degradación celular. La intervención en estas vías y la consecuente mejora en la salud de los astrocitos podría suponer una via terapéutica. Algunos medicamentos que aumentan la actividad de las vías de degradación que hemos visto alteradas en nuestros estudios se encuentran en desarrollo preclínico. De hecho, hemos usado con éxito uno en nuestro modelo.

-¿Estas versiones defectuosas de los astrócitos son de origen genético?

-El estudio se realizó con astrocitos de pacientes con enfermedad de Parkinson familiar asociada con mutaciones en el gen LRRK2. Nuestro próximo objetivo es investigar si estos hallazgos son transladables a los pacientes con formas esporádicas de la enfermedad.