La “montaña rusa” de los futuros fármacos antiCovid

La Covid-19 no tiene cura. A lo largo de la pasada semana hemos sido testigos de una suerte de «boom» informativo sobre nuevas y supuestamente prometedoras terapias contra la enfermedad. Desde la milenaria colchicina glosada ya en papiros del antiguo Egipto hasta la novedosa plitidepsina extraída del fondo del mar por un laboratorio español. Perolo cierto es que a día de hoy la enfermedad sigue escapando a un tratamiento eficaz. Se pueden atenuar sus síntomas, se puede estabilizar el progreso y mejorar el estado del paciente a la espera de que, como ocurre en la mayor parte de los casos, su propio cuerpo se libere del azote del virus.

¿Qué ha causado entonces tanto furor? ¿Son exagerados los anuncios de posibles terapias al alcance de la mano? ¿Estamos sometidos a un juego de intereses marquetinianos alejado de la evidencia científica? ¿Se ponen de acuerdo los expertos a la hora de juzgar la eficacia de un posible medicamento?

Hace dos sábados, el Instituto de Cardiología de Montreal emitía una nota de prensa avanzando los resultados del ensayo clínico Colcorona sobre una sustancia conocida como colchicina. La propuesta era inequívoca: «La colchicina resulta ser la única medicación oral eficaz para el tratamiento de pacientes Covid-19 no hospitalizados». Colcorona es un estudio realizado con 4.159 voluntarios de Estados Unidos, Canadá, España, Suráfrica, Brasil y Grecia que deben haber sido diagnosticados de Covid-19, estar pasando aún la enfermedad, tener más de 40 años y no estar hospitalizados.

Durante 30 días, los voluntarios han tomado el medicamento o un placebo. Según la nota del instituto canadiense, los resultados preliminares demostraron que la colchicina «reduce un 21 por 100 el riesgo de hospitalización o muerte comparada con un placebo. En concreto se reduce un 25 por 100 el riesgo de hospitalización, un 50 por 100 el riesgo de necesidad de ventilación mecánica y un 44 por 100 el riesgo de fallecimiento».

El mecanismo de acción de la molécula sería la reducción considerable de los casos de reacción inflamatoria generalizada conocida como tormenta de citoquinas y que está en la base de la mayoría de los empeoramientos. La sección española del ensayo está liderada por el cardiólogo del Hospital La Paz, José Luis López-Sendón, quien ha declarado que «la colchicina demuestra una reducción en la necesidad de ingresar en hospital en los días posteriores a la infección».

La nota emitida desde Montreal se adelantó a la publicación oficial de los datos del estudio. Y el entusiasmo generado por la primera se convirtió en cierta decepción al conocerse los segundos. «Podemos confirmar que los resultados publicados al final no son estadísticamente significativos», sentenció el miércoles desde la misma Montreal la doctora Emily McDonal, del McGill University Center. También desde Canadá, el experto en enfermedades infecciosas Zain Chagla corría a advertir en Twitter de que la publicación del estudio resultaba decepcionante. «Los efectos no son tan relevantes como nos habían vendido».

Según los expertos, el problema reside en el pequeño volumen de datos obtenidos. El trabajo trata de averiguar la eficacia de la colchicina en la reducción de tres posibles desenlaces o variables de evaluación: hospitalización, necesidad de ventilación y muerte. Cuando se analiza la suma de las tres variables, lo que se denomina «composite endpoints» en terminología clínica, el resultado parece prometedor. 131 personas que tomaron placebo entraron en el grupo de personas que sufrieron alguno o varios de los desenlaces frente a 104 de los que tomaron el medicamento (21 por 100 de reducción).

Resultados

Pero al analizar los desenlaces posibles individualizados, los datos resultan estadísticamente menos voluminosos. La mayor parte de los pacientes que padecieron alguno de los tres desenlaces estudiados fueron hospitalizados: 128 del grupo placebo y 101 del medicado. Solo hubo 9 muertes en el grupo placebo y 5 en el medicado y en total se usó ventilación en solo 32 casos.

El porcentaje total está claramente sesgado por el volumen de personas hospitalizadas y la representación de muertes y ventilaciones tanto en el grupo de control como en el grupo medicado es muy pequeña, lo que ha hecho declarar a expertos como Wallid Gellad, director del Centro de Política Farmacéutica de Pittsburg, que «la certidumbre no es suficientemente consistente como para proponer un cambio de estrategia terapéutica».

El Ministerio de Sanidad canadiense pidió cautela antes de tomar una decisión sobre el medicamento. Al mismo tiempo, las autoridades sanitarias griegas parecían dispuestas a recomendar el uso de colchicina en pacientes Covid de más de 60 años y en menores de esa edad que padezcan alguna enfermedad crónica. El subgrupo que parece más beneficiado por el uso de la molécula es, precisamente, el de los diabéticos.

¿Podemos entonces fiarnos de las declaraciones de las farmacéuticas sobre la eficacia de sus productos?

Desde que la pandemia azota al mundo hemos asistido a varios anuncios de sustancias posiblemente eficaces para detenerla. Muchas se han hecho famosas remdesivir, dexametasona, hidroxicloroquina, el plasma de convaleciente, anticuerpos monoclonales… La Organización Mundial de la Salud ha realizado un gigantesco ensayo clínico para evaluar los beneficios de algunas de esas moléculas (remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir e interferón). Bajo el nombre de Solidarty, se ha analizado la evolución de 12.000 pacientes en 500 hospitales de 30 países en busca de la evolución de tres variables: mortalidad, necesidad de ventilación y duración de la estancia hospitalaria.

A pesar de que lo medios de comunicación han despertado durante todo el año gran interés por los cuatro fármacos, incluso promocionados por mandatarios como Trump en su momento, el 15 de octubre la OMS fue demoledora: «Los cuatro tienen efectos escasos o nulos en la mortalidad general, la iniciación de respiración mecánica y la duración de la hospitalización».

La mayor parte de estos medicamentos pueden entrar en grupo de sustancias de uso compasivo que pueden ser administradas bajo criterio médico en casos de emergencia a sabiendas de que no recibirán las autorizaciones para uso general en el futuro.

A la espera de que las vacunas comiencen a convertirse en la solución anunciada, la estrategia terapéutica parece ser más que complicada. Ninguno de los centenares de tratamientos que están siendo analizados en la actualidad y que responden a tres grandes categorías: antivirales, moduladores de la respuesta inmune y antiinflamatorios, parece arrojar resultados concluyentes, lo que conduce a que no existe una terapia indiscutible.

La última estrella en unirse al firmamento de las promesas ha sido la plitidepsina, la molécula presentada por PharmaMar con nombre comercial de Aplidin. En declaraciones a Diario Médico, el presidente de esta compañía farmacéutica, José María Fernández Sousa-Faro, llegó a afirmar que «este es el antiviral más potente que se ha descrito jamás. Con dos o tres inyecciones a dosis no tóxicas vamos a curar la enfermedad por SARS-CoV-2».

La plitidepsina es un sustancia extraída de un invertebrado marino de la clase de las ascidias. Anteriormente se ha estudiado por sus supuestas virtudes antitumorales. De hecho, en Australia está admitida como fármaco de primera elección para el tratamiento del mieloma múltiple, aunque en Europa no se ha aprobado. Actúa contra una proteína llamada eEF1A2, que tiene actividad oncogénica. Se sabe que esta proteína también está presente en el coronavirus actual.

Un estudio publicado esta semana por la revista Science y en el que participan, entre otros, el español Aldolfo García Sastre, demuestra una potente actividad antiviral del medicamento en fases preclínicas. En concreto, se aprecia una reducción del 99 por 100 de la carga viral en pulmón de animales de laboratorio infectados. Sin embargo, todavía no estamos en condiciones de determinar si estos valores son trasladables a seres humanos.

La principal preocupación respecto a esta sustancia es su posible toxicidad. La Agencia Europea el Medicamento rechazó en primera instancia la autorización de su uso para fines oncológicos basándose en que el efecto beneficioso observado era limitado y en que se observaron efectos adversos mayores en el uso combinado con dexametasona que cuando se usaba dexametasona sola. Sin embargo, la compañía asegura que las dosis empleadas para reducir la carga viral de SARS-CoV-2 son suficientemente pequeñas como asegurar la ausencia de riesgo de toxicidad.

En este momento, el fármaco es objeto de un ensayo autorizado en abril de 2020 para «determinar la seguridad y el perfil toxicológico de plitidepsina en cada nivel de dosis administrado según el esquema de administración propuesto en pacientes ingresados por Covid-19», en palabras del informe de admisión de la Agencia Española del Medicamento.

En él participan 13 hospitales españoles, aunque se encuentra todavía en fase de fin de reclutamiento de voluntarios. Hasta que no se obtengan los resultados, no se podrá evaluar la pertinencia de trasladar a un ensayo de eficacia en humanos esta prometedora molécula. De momento, la empresa que la comercializará ha sido una de las compañías mejor paradas en los índices bursátiles esta semana, algo similar a lo que ha ocurrido durante el año pasado con otras compañías farmacéuticas.

La evidencia científica siempre va más despacio que las curvas de la bolsa y los titulares de la prensa.