El pez cebra, el mejor «ratón de laboratorio»

El ratón lleva muchos años siendo el rey del laboratorio pero le ha surgido un importante competidor. Un pececillo de unos cinco centímetros de largo y unas características rayas longitudinales en el cuerpo que le otorgan su apodo: el pez cebra. Su peso en la investigación se ha multiplicado en los últimos años gracias a sus condiciones que a partir de hoy se suman a la publicación en Nature de dos trabajos decisivos que van a redoblar su valor e influencia: su genoma completo y todo un catálogo de peces cebra mutantes que serán muy útiles para tirar del hilo hacia el descubrimiento de curas para innumerables dolencias humanas.

Este pez cuenta con numerosas ventajas frente a otros animales de laboratorio, como ratones, pollos y moscas. Es transparente, lo que permite visualizar sin problemas la evolución de experimentos; pone más de medio millar de huevos de golpe, lo que genera mayor capacidad estadística con menor esfuerzo; y se convierte en un embrión en apenas 24 horas, lo que posibilita resultados con un ahorro de tiempo impagable. El "bueno, bonito y barato"llevado al laboratorio. Y además también es transparente en sentido figurado, ya que la comunidad que trabaja con él comparte libremente sus resultados en repositorios online con el mejor espíritu open access. Más transparente aún a partir de hoy, con su manual de instrucciones genético completo al alcance de todos.

Pero necesitaba contar con un buen mapa de su genoma y sus similitudes con el humano para que estos experimentos fueran realmente útiles. Hasta hoy, se había ido publicando poco a poco, a retales más o menos consolidados, pero el trabajo que publica Naturetiene una calidad y un detalle extraordinariamente provechosos. "Este genoma lleva dando guerra 12 años", resume el investigador español Carlos Torroja, uno de los firmantes de este estudio, coordinado por el Instituto Wellcome Trust Sanger. Torroja explica que se empezó a hacer como si fuera el humano y resultó "imposible de reconstruir".

"Los métodos e infraestructuras usadas en el genoma humano no valían", asegura este investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), que se incorporó hacia el final del proyecto, iniciado en 2001, para tratar de reordenar todas esas piezas secuenciadas para que "quedaran bien". De su trabajo quedan, por tanto, dos legados: el método en sí para ordenar un mapa genómico y el detallado genoma del pez cebra. Ahora sabemos que el pez cebra y los humanos compartimos el 70% de la información genética y más del 80% de los genes responsables de enfermedades humanas.

Además, este trabajo se complementa con un catálogo de mutantes que se está desarrollando a gran escala en los laboratorios del Instituto Sanger. Se trata de mutar todos los genes del pez, uno a uno, para ver como esta mutación altera su anatomía, fisiología o comportamiento. Allí lo explican como si se fuera quitando cada vez una pieza distinta de un coche para ver qué falla y así identificar su utilidad. En lugar de provocar mutaciones de forma aleatoria, se proponen hacer el catálogo completo de mutantes posibles, por todas las facilidades que da el pez cebra.

Batería de mutantes

"Esta batería de mutantes permitirá crear modelos de enfermedades humanas para ayudar a hacer investigaciones preliminares", dice Torroja. Según explica, a partir de ahora el pez cebra será muy útil para hacer cribados de terapias, probando librerías de drogas en peceras independientes con ejemplares mutados para simular dolencias humanas como lesiones medulares u obesidad.

O, por ejemplo, los trabajos que está realizando la investigadora Berta Alsina, de la Universidad Pompeu Fabra, para entender el mecanismo para regenerar células del oído, una capacidad que sí tienen los peces cebra pero que los mamíferos perdimos en la evolución. "Este genoma es una gran mejora. Llevan muchos años anotándolo, pero ahora está perfecto, lo que servirá para hacer un trabajo más rápido y más efectivo", asegura Alsina, que también estudia la formación de órganos,una tarea que resulta más fácil de estudiar en embriones transparentes como los del pez cebra.

"Nos permite hacer estudios en vivo. Por ejemplo, ver cómo cambian de estatus unas células con cáncer. Puedes ver desde fuera qué fármacos inhiben su desarrollo y seguirlo sin intervenir y mucho más barato que con el ratón", asegura Alsina. Esta investigadora resalta otras ventajas del zebrafish (los investigadores españoles también le mencionan en inglés), como la solidaridad de la comunidad científica que trabaja con este animal y la vocación de acceso abierto de sus investigaciones. "Todo se comparte, los peces van y vienen sin problemas", bromea. Y añade: "Nos podemos permitir pedir mutantes a precio de entidad pública, no de compañía privada, lo que abarata más aún el trabajo".

Las ventajas del 'zebrafish'

Todo lo que se ha ido publicando sobre su genoma está accesible online de inmediato y este salto cualitativo de Nature no es menos. La asistencia a los congresos internacionales (que se alternan entre Europa y EEUU) se han duplicado en pocos años;el próximo será en julio en Barcelona. "Sólo hace falta publicitar sus ventajas para que se conozca más a nivel clínico, donde sería de gran utilidad. Las farmaceúticas deberían empezar a poner un pececito al lado de los ratones", asegura Alsina.

Coincide con ella José Luis Gómez-Skármeta, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, que ha trabajado durante años con estos animales. "Es mucho más barato estudiar cualquier enfermedad o medicamento en el desarrollo embrionario del pez cebra. Y si hay alguna confirmación, dar el salto al ratón. Haciendo esa criba previa se ahorraría un pastizal y un montón de tiempo, frente a los días del zebrafish", defiende. "Es muy flexible genéticamente, muy rápido de desarrollar y muy barato. No hay comparación".

Lógicamente, este pez comparte menos desarrollo genético con los humanos que los ratones, por lo que nadie pretende descartar a los roedores, sino complementar su uso en investigaciones más incipientes. "Los vertebrados son muy parecidos en fase embrionaria, que en los peces cebra se consigue en menos de dos días. Además, ahora se le puede editar el genoma muy fácilmente para buscar analogías con las personas", asegura este investigador del CSIC.

Gómez-Skármeta reivindica la figura de Christiane Nüsslein-Volhard, quien comenzó a trabajar con el zebrafish a comienzos de la década de 1990 después de años de trabajo con la mosca. Premio Nobel de Medicina en 1995, escribió un año después algo así como el tratado fundacional del trabajo con el pez cebra en un monográfico de la revistaDevelopment. Ese año se publicaron 236 trabajos sobre el pez cebra, según el buscador de estudios científicos PubMed. El año pasado, se publicaron 2.111 según este mismo repositorio.

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