La mutación de un solo gen desencadena el desarrollo de un tipo de cáncer de ovario

Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer, gestionado por el CSIC y la Universidad de Salamanca, demostraron ‘in vivo’ el papel esencial de un gen, llamado FOXL2, en la iniciación y desarrollo del tumor de células granulosas de adulto. Así, sus resultados proporcionan un “claro ejemplo” donde “la mutación de un solo gen en el modelo de ratón generado desencadena el desarrollo de un tumor con profundas alteraciones en la expresión de numerosos genes cruciales para la homeostasis normal del ovario”.

El equipo dirigido por Alberto M. Pendás, del Centro de Investigación del Cáncer, en colaboración con Reiner Veitia de la Universidad de París, investigó las mutaciones encontradas en otros genes para determinar si cooperan con la versión mutada de FOXL2 en la generación de los tumores de ovario.

Según explicó la investigadora Elena Llano, su grupo “ha desarrollado por primera vez un modelo de ratón que alberga en su gen FOXL2 la variante C134W, presente en los tumores humanos, para así poder evaluar ‘in vivo’ el papel desconocido de FOXL2 en la iniciación y desarrollo tumoral”. “Para nuestra sorpresa, estos ratones presentan la hipoplasia del párpado observada en el síndrome de blefarofimosis. Curiosamente, las hembras con dicha mutación presentan una fertilidad reducida y lo que es más relevante todas desarrollan ese tipo de tumores espontáneamente”.

Es decir, según Llano, “progresan gradualmente de ovarios anormales con células de la granulosa aberrantes a ovarios con hiperplasia estromal y atipia, que finalmente dan lugar a la aparición de tumores ováricos en la totalidad de los animales antes de los 18 meses de edad”. Por tanto, según concluye, “este proceso parece estar impulsado únicamente por la presencia de la variante FOXL2″.

Por su parte, Alberto M. Pendás resaltó que “al comparar estos datos con resultados previos en tumores humanos se observan vías desreguladas similares”. Finalmente, “un análisis mutacional de los datos transcriptómicos de los tumores del ratón sugirió la ausencia de mutaciones conductoras adicionales además de FOXL2-C134W. Estos resultados proporcionan un claro ejemplo in vivo en el que la mutación de un solo gen desencadena el desarrollo de un tumor con profundas alteraciones en la expresión de numerosos genes cruciales para la homeostasis normal del ovario”.

Los investigadores también explican que cuando el óvulo se prepara para ser liberado en la ovulación, las células de la granulosa que lo rodean secretan un líquido folicular que crea una cavidad o antro. Esta masa de tejido, líquido y óvulo, recibe el nombre de folículo de Graaf. Los tumores de células de la granulosa de adulto (AGCT) son el tipo más común de tumores no epiteliales del ovario. Los AGCTs ocurren con mayor frecuencia después de la menopausia y tienen un pronóstico favorable. Las recurrencias agresivas, a menudo fatales, pueden ocurrir hasta en el 50% de los casos diagnosticados. Como dichos tumores crecen lentamente, estas recidivas pueden reaparecer incluso treinta años después de la extirpación del tumor primario.

La mayoría de estos tumores presentan una variante en el ADN del gen que codifica la proteína FOXL2. Además, existen variantes en FOXL2 heredadas por la línea germinal que son responsables del síndrome de blefarofimosis. Este síndrome es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una malformación del párpado y el desarrollo de insuficiencia ovárica prematura en muchas de las mujeres que lo padecen. La insuficiencia ovárica prematura es una forma de infertilidad en la que la menopausia se manifiesta en mujeres muy jóvenes, en ocasiones con tan solo quince años. Por esta razón, comprender la naturaleza y los mecanismos moleculares de la proteína FOXL2 son cruciales para desarrollar estrategias terapéuticas de estas enfermedades.