El colangiocarcinoma intrahepático es un tumor maligno que nace en los conductos que recogen la bilis en el hígado y la llevan hasta el intestino delgado. Se trata de un tumor muy difícil de diagnosticar en las primeras etapas de desarrollo por la ausencia de síntomas específicos, lo que dificulta enormemente la posibilidad de que estos tumores sean eliminados quirúrgicamente, el único tratamiento con potencial curativo que existe en la actualidad. Por ello, la mortalidad asociada a este tumor es muy alta, según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en 2023 fue el quinto tumor que más fallecimientos causó en Españai. Además, aunque la aprobación de la inmunoterapia ha supuesto un avance para el tratamiento de estos tumores, la mayoría de los pacientes no responde adecuadamente, por lo que es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas.

En este contexto, surge el estudio recientemente publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy de la editorial Springer Nature, en la que se ha identificado una nueva vía potencial de tratamiento para intentar aumentar la supervivencia de estos pacientes. La investigación ha sido liderada por el Dr. Javier Vaquero, líder del “Laboratorio de tumores hepatobiliares” en el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca), en estrecha colaboración con la Dra. Isabel Fabregat, líder del grupo “TGF-beta y cáncer” en el IDIBELL, ambos investigadores del CIBEREHD. Este trabajo ha sido financiado en su mayor parte por la Agencia Estatal de Investigación (AEI), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el CIBEREHD (del Instituto de Salud Carlos III).

En los últimos años, se están evaluando múltiples dianas terapéuticas con el objetivo de aumentar la eficacia de la inmunoterapia. En esta línea, se han probado en varios ensayos clínicos inhibidores de la vía de señalización del TGF-β debido al potente papel inmunosupresor de esta vía. Sin embargo, los ensayos clínicos han resultado fallidos. El estudio del Dr. Vaquero representa un importante avance en el conocimiento del colangiocarcinoma. Tradicionalmente se ha pensado que la vía de señalización TGF-β favorece el desarrollo de tumores, por lo que muchos esfuerzos terapéuticos se han centrado en bloquearla. En cambio, este estudio demuestra que, en el caso del colangiocarcinoma, la vía TGF-β en realidad frena el crecimiento de las células tumorales, por lo que inhibirla directamente puede ser perjudicial y favorecer la progresión del tumor en determinados contextos. En este contexto, apunta la Dra. Fabregat: “Nuestros resultados muestran una diferencia muy importante con respecto a otros tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular, que podrían explicar el fallo de los ensayos clínicos con estos inhibidores”.

Descubrimiento clave: una nueva forma de bloquear el crecimiento del tumor

Para evitar estos efectos indeseados, los investigadores han centrado sus esfuerzos en dos proteínas, NOX4 y NOX1, que se expresan específicamente en un tipo celular dentro del microambiente tumoral, los fibroblastos asociados al cáncer, los cuales dan soporte y alimentan a las células tumorales. La investigación ha demostrado que la inhibición simultánea de estas dos proteínas con Setanaxib logra frenar la progresión tumoral en modelos preclínicos, sin afectar negativamente a las células tumorales ni a otros tejidos. El uso de este inhibidor dual de NOX4/NOX1 permite atacar específicamente el microambiente tumoral, debilitando el soporte que el tumor necesita para crecer y resistir a los tratamientos.

Los resultados en cultivos celulares y modelos animales muestran una reducción significativa del crecimiento tumoral y una mejora en la infiltración de células inmunitarias beneficiosas, lo que podría potenciar la eficacia de la inmunoterapia en futuros estudios del grupo liderado por el Dr. Vaquero. “El Setanaxib es una molécula con mucho potencial que ya se está probando a nivel clínico en otros tumores con características similares, lo que podría acelerar su posible aplicación en pacientes con colangiocarcinoma. Además, nuestro estudio abre la puerta a nuevas combinaciones terapéuticas que podrían mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes”, destaca el Dr. Vaquero.

Esfuerzo internacional

Además del esfuerzo experimental llevado a cabo por los Doctores Ester González-Sánchez y Josep Amengual, pertenecientes a los grupos del Dr. Vaquero y la Dra. Fabregat, esta investigación es fruto de una colaboración nacional e internacional y multidisciplinar, que ha involucrado a numerosos centros de excelencia en biomedicina y oncología pertenecientes a redes nacionales colaborativas, como el CIBEREHD, y a la Red Europea para el estudio de Colangiocarcinoma (ENS-CCA) y a la COST Action CA22125 - Precision BTC Network. Esta sinergia nacional e internacional demuestra la necesidad de la colaboración para llegar a la excelencia científica y a una investigación traslacional de calidad.

Se trata, sin duda, de un avance significativo frente a uno de los tumores cuya incidencia ha crecido en los últimos años. Según apunta SEOM, el colangiocarcinoma intrahepático representa ya el 3% de los cánceres del sistema digestivoii, lo que lo convierte en un problema de salud pública importante.