La activación de unos genes diferentes explicaría el peor pronóstico de los hombres tras un daño renal agudo

La lesión renal aguda, que de progresar puede acabar requiriendo diálisis o un trasplante, es mucho más frecuente de lo que se cree. Ésta se produce cuando algo provoca que la célula del tubo proximal muera de forma rápida, se desprenda del lugar en el que hace su función y caiga en el túbulo, quedando como cilindros de células muertas que se ven en la orina y la causa más frecuente es la isquemia renal, por la que la falta de oxígeno de circulación sanguínea provoca la muerte celular. También puede deberse a una infección o producirse debido a los efectos de ciertos fármacos.

En algunas ocasiones, ese daño renal puede desembocar en un fracaso renal agudo, que es muy frecuente en las Unidades De Cuidados Intensivos, donde uno de cada cinco pacientes lo padece, y su mortalidad es muy elevada. En cualquier caso, es importante destacar que esa lesión renal inicial suele ser reversible, por eso es clave conocer de qué manera se puede diagnosticar de forma precoz y cómo se puede intervenir para que ésta, en lugar de progresar hacia la enfermedad renal crónica, que es lo que pasa en la mayoría de los casos y que desemboca en diálisis o trasplante, sea recuperable.

En este sentido, a día de hoy los únicos biomarcadores disponibles para identificar una lesión renal aguda son la creatinina y la urea, pero lo cierto es que éstos pueden normalizarse en sangre, lo que aparentemente denota una normalización de la función del riñón, cuando en realidad existe un proceso silente que progresa hacia la enfermedad renal crónica. Es por ello que “es necesario identificar biomarcadores que nos permitan determinar qué pacientes van a progresar y cuales se van realmente a curar de la lesión inicial, algo que a día de hoy no se sabe porque los marcadores que tenemos son excesivamente tardíos”, señala al respecto la doctora Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR)

“Es importante conocer qué procesos al inicio del daño ocurren a nivel molecular y cómo se resuelve ese daño de forma natural mediante la regeneración endógena del riñón para poder tener marcadores que nos indiquen hacia donde van las cosas con el fin de tener la capacidad de hacer medicina más personalizada”, comenta la doctora para a continuación indicar que “si se conocen los procesos moleculares que ocurren cuando se regenera esa afectación en el riñón tendremos además la opción de potenciar esos mecanismos regeneradores en lugar de dejar que las cosas sigan su curso sin hacer nada, que es lo que se hace ahora mismo”.

Con este objetivo, el grupo de Fisiopatología Renal del VHIR puso en marcha un estudio, cuyos resultados se han publicado en la revista Scientific Reports, para analizar los marcadores bioquímicos, lesiones de tejido y cambios moleculares que se producen en el proceso. Para ello, los investigadores buscaron un modelo lo más cercano y parecido posible al humano y, por ello, optaron por el cerdo, el cual además “al ser un animal grande, ofrecía la posibilidad de ir tomando muestras de un mismo riñón antes del daño, minutos después del mismo y transcurrida una semana, cuando ya el proceso de regeneración está en marcha”, explica Meseguer, quien al respecto señala que “el cerdo es un modelo que nos permite hacer algo muy próximo a lo que podemos hacer con el humano pero que, por cuestiones éticas, no se hace”.

Por otro lado, el usar este animal como modelo no requiere trasplantar el riñón, lo cual hubiera provocado un reacción del animal al implante y requerido fármacos para evitar el rechazo, variables éstas que dificultarían la identificación de aquellos procesos que son debidos a la isquemia. Pero además, otra de las grandes novedades de este estudio es que introduce el factor de género, porque es conocido que tanto la diálisis como el trasplante tras una lesión renal aguda ocurren de forma mucho más frecuente en hombres que en mujeres.“El daño renal al inicio del proceso es el mismo, sin embargo por cada dos mujeres hay tres hombres que progresan a enfermedad renal terminal y, además, los hombres tienen el doble de mortalidad que las mujeres”, comenta al respecto la doctora.

Comparación entre machos y hembras

Los resultados de esta investigación ponen de evidencia que, tanto en machos como en hembras, se produce un aumento de los niveles de urea y creatinina, tal y como era de esperar, y que en ambos casos tiene lugar una recuperación de los dos marcadores de forma parecida, pero además se ha analizado la expresión génica diferencial en esos riñones, estudiando qué genes están activados y apagados en basal entre machos y hembras, así como media hora después de la isquemia y trascurrida una semana de ese episodio -cuando ya se ha iniciado la regeneración- para poder observar así las diferencias que hay a nivel molecular en la función renal entre hombres y mujeres y en distintos puntos del proceso. “La idea es hacer una comparativa entre sexos a partir del análisis de cómo cambia la expresión génica del cerdo macho y de la hembra en el tiempo cuando hay un daño, cómo éste se modifica por la isquemia y cómo se inicia la regeneración”, explica Meseguer.

Este trabajo ha permitido identificar una gran cantidad de genes, que fueron entonces agrupado por funciones para comprobar así que esos clústers de genes encajaban en determinados procesos ya conocidos como la proliferación, la necrosis...”En lugar de ver un gen aislado, lo que vemos son procesos conjuntos en cada momento y para cada sexo y sabemos que todos esos genes están activados o apagados a la vez en cada punto concreto y en función del sexo”, explica la doctora para a continuación indicar que “de esta manera vemos los procesos moleculares que se ponen en marcha a partir de la lesión inicial y que probablemente tengan que ver con el final del proceso, que puede ser la regeneración o la enfermedad crónica”.

La conclusión final es que si bien machos y hembras se comportaban igual con los parámetros bioquímicos clásicos (urea y creatinina), a nivel molecular el comportamiento era diferente. “Los procesos se parecen y muchas veces son los mismos en hembras y machos aunque hay algunos exclusivos de un género u otro, pero éstos ocurren temporalmente antes o después, se desplazan en el tiempo, lo cual es muy importante porque el fracaso renal agudo es algo que sucede muy rápido y, por lo tanto, hay que actuar muy rápido y para ello hay que saber en qué momento se activa cada punto del proceso”, explica al respecto Meseguer.

Así pues, gracias a este trabajo, “estamos demostrando en cerdos que hay cambio de expresión génica en situación control entre machos y hembras, que también se ven en el momento del daño y se siguen viendo en el momento de la regeneración” y además, “tenemos identificados los genes y en qué procesos intervienen en ambos géneros”, señala la doctora para poner de relieve que “cuando eso lo tienes identificado y sabes qué genes y procesos son, puedes actuar de forma diferencial para machos y para hembras”.

En definitiva, “entre todos esos genes que gracias a esta investigación se ha visto que tienen un nivel de expresión muy potente en un género respecto al otro y que además son altamente significativos, hay que elegir unos cuantos, los más destacados y relevantes por su función para, a partir de este panel de genes seleccionados, comprobar si éstos están activados en basal o no y en función de eso se podrá sabrá si existe un mayor o menor riesgo de hacer un fracaso más o menos graves”. Pero la identificación de esos genes no solo va a permitir usarlos como biomarcadores de pronóstico o de cómo van a evolucionar los pacientes, sino que además, eventualmente, podrían convertirse en una diana terapéutica si, por ejemplo, se comprueba que un gen concreto tiene importancia en la regeneración.

Sin embargo, antes de llevar todos estos nuevos conocimientos a la práctica clínica, aún son necesarios nuevos estudios para concretar cuál es la forma de proceder para evitar la progresión a la enfermedad renal crónica a partir de la lesión aguda. De hecho, en el artículo que se acaba de publicar ya se han analizado muestras de pacientes, en las que se ha podido comprobar que en algunos de los genes que han sido seleccionados como más destacados se cumple lo que se ha podido observar en los modelos de cerdos. En cualquier caso, éste es un estudio muy pequeño, de manera que sería necesario hacer uno más amplio, que además incluyera muestras retrospectivas.