La situación que está experimentando la amiloidosis por transtiretina (ATTR) es de auténtica eclosión: en los últimos años se ha pasado de ser minoritaria y desconocida a contar con nuevos y efectivos tratamientos –si antes solo paliaban sus síntomas ahora ya la frenan, e incluso aspiran a curarla y hasta prevenirla–,y estudios punteros que aportan una novedosa perspectiva a esta, hasta ahora, rara enfermedad.

Y decimos hasta ahora porque otro dato curioso es que hace no mucho se descubrió que, además de ser de carácter hereditario, hay otra variante que afecta a un porcentaje nada desdeñable de personas con insuficiencia cardiaca, lo que ha llevado parejo un aumento en el número de casos diagnosticados en los últimos años.

La investigación, llevada a cabo por médicos españoles hace 10 años, supuso el punto de inflexión y la razón de muchos de los avances producidos posteriormente. Porque otro dato importante es que España tiene un papel determinante tanto en su diagnóstico como en la investigación relativa a esta enfermedad, siendo referentes de su abordaje a nivel mundial.

Pero vayamos por partes. La transtiretina es una proteína que todos tenemos, pero cuando se fragmenta estos fragmentos se pueden depositar en el corazón y en otras partes del cuerpo. Mientras en la forma hereditaria se produce por causa de un gen mutado, en la no hereditaria –llamada cardiaca o wild type– que estaría relacionada con la edad, dándose en mayores de 65 años. El sitio donde se deposita también es distinto: en la hereditaria en los nervios, en la otra suele ser más frecuente en el sistema locomotor, músculos y tendones, si bien lo que marca el pronostico en ambos casos es la afectación del corazón.

«Se pensaba que era muy rara, pero es mas frecuente de lo que se pensaba. En 2015, nuestro grupo fue pionero en decir que esta enfermedad era frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Fuimos los primeros en decir que alrededor 15% de los pacientes con insuficiencia cardiaca por encima de 65 años que podían tenerla y esto se ha confirmado con otros grupos», cuenta Pablo García Pavía, cardiólogo del Hospital Puerta del Hierro, de Madrid. Y este fue el detonante que propició que en los últimos años haya habido tanta investigación en torno a la enfermedad para la que, hasta entonces, no existía tratamiento efectivo: «Se trataban las complicaciones, pero ninguno lograba retrasarla o mejorarla», continúa el experto, que también es miembro del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del CiberCV.

España liderando

Pero esto ha cambiado de forma radical: en 2023 llegó tafamidis, que se une a la proteína impidiendo que se fragmente, y así no se depositan estos y no progresa la enfermedad. Fue el primero dirigido específicamente para esta patología y ha demostrado que mejora la supervivencia y reduce el número de hospitalizaciones; sin embargo, no produce mejoría. También está a punto de salir acoramidis, de la misma familia y que actúa de manera similar. Y esta misma semana la Agencia Europea del Medicamento ha dado su aprobación a otro fármaco, vutrisiran, de aplicación subcutánea, que es un silenciador genético y va un paso más allá pues impide que se fabrique la sustancia.

La cosa no se queda ahí, ya que hay en marcha un ensayo clínico con un fármaco retirador de amiloide que abren la puerta a la cura de esta enfermedad. Y es que los tratamientos disponibles hasta ahora, a pesar de que impiden la acumulación de más proteína amiloide y retrasan la progresión de la enfermedad, no actúan contra la que ya está depositada en el corazón. Liderado por el Dr. Pavía, «busca revertir la enfermedad, activar sistema inmune para que retire el amiloide que se ha pegado al corazón. Estamos en fase 3 con las investigaciones, y esperamos tener los resultados para 2027 o principios de 2028», confirma, pues es el coordinador nacional y uno de los miembros del comité directivo del mismo.

Uno de los pacientes que participa en el mismo es José Manuel Pérez Díaz-Pericles, presidente de asociación Amiloidosis Visible, a quién le diagnosticaron ATTRwt hace cinco años. «Yo tengo como 8mm de amiloide en la pared interna del corazón, esto produce que el músculo funcione mucho peor y no le puedes someter a esfuerzo», cuenta. «Es una enfermedad muy lenta. Yo hacia mucho deporte, ahora tengo 80, pero a partir de los 65 fui cuesta abajo en la actividad física. Fui al médico de familia y le conté que me costaba subir una escalera, no podía correr... Me dijo que eso nos pasa a todos. Y le expliqué que tres años antes subía a un 3º corriendo y entonces no podía ni subir al primero. Fui al cardiólogo y tardó cinco minutos en diagnosticarme. Estaba ya muy avanzada. Me hizo un ecocardiograma y me preguntó: ¿Te rompiste alguna vez el bíceps?’ Sí, hace 10-12 años. ¿Tienes algún problema de sensibilidad en los pies? También. ¿Tienes problemas con el túnel carpiano? Sí, en las dos manos. Una serie de signos que, aparentemente por separado no tienen ninguna importancia, pero si el túnel carpiano es bilaterlal en el 20% de los casos es amiloidosis cardiaca. Después hice una batería de 6-8 pruebas para confirmar el diagnóstico», prosigue.

Además de todo esto, acaba de empezar otro estudio, también liderado por el Puerta de Hierro, con acoramidis y portadores de la forma genética que aún no tienen la enfermedad para ver si dándoselo se impide que la desarrollen. «Es el primer estudio preventivo de esta enfermedad y el primer paciente que ha recibido la medicaciones ha sido en nuestro hospital hace menos de un mes. No sabemos si recibió el medicamento o placebo, pero es un hito pues se trata del primer ensayo para evitar la aparición de forma preventiva», asegura García Pavía, quien es el investigador principal a nivel mundial. Esperan reclutar a alrededor de 500 pacientes a nivel mundial, a los que se hará seguimiento durante años para ver quién desarrolla la enfermedad y quién no.

Y es que también hay grandes avances en la de tipo hereditario –a la que se denomina enfermedad de Andrade y cuyo día mundial fue este martes–, que se transmite de padres a hijos y puede permanecer silenciosa hasta que se manifiesta de forma severa. En España, se estima que más de 350 personas viven con ella.

Su origen en nuestro país se cree que proviene de Portugal por la proximidad geográfica. Hay dos focos endémicos a nivel nacional: Mallorca y Valverde del Camino (Huelva), si bien se han registrado también casos en otras zonas. Sin embargo, un estudio –realizado desde el Instituto de Investigación Sanitaria Islas Baleares (IdISBa), en colaboración con el Grupo de Investigación Balear en Cardiopatías Genéticas, Muerte Súbita y Amiloidosis TTR y el Grupo de Genómica de la Salud– cuestiona la teoría clásica acerca de una introducción desde el país vecino, y en cambio apunta a un origen local con expansión desde un ancestro común en la población balear.

Un nuevo estudio apunta al origen local de la variante hereditaria en Baleares

El trabajo, que está en fase de revisión para su previsible publicación en unas semanas en la revista «Science Reports», recoge la experiencia que se ha estado haciendo en Baleares en cuanto al test genético de esta mutación de los últimos 23 años, tal y como explica la investigadora Eugenia Cisneros: «Hemos estudiado a 432 personas portadoras de la variante p.Val30Met, de las cuales 348 están actualmente vivas. Gracias al análisis del polimorfismo asociado a esta variante, hemos visto que los casos estudiados en Baleares parecen compartir un origen común, y que el polimorfismo p.Gli6Ser es propio de la población mallorquina y que no tiene la portuguesa».

Un dato que, además de la evidente importancia científica, tiene también otra práctica pues, como continúa la experta, «en los últimos años hay mucha investigación por parte de la industria farmacéutica, y es importante que nuestra población esté representada en estos estudios pues al ser un origen diferente es probable que se diferencie y que se pueda representar en futuros ensayos».

La importancia del test

Una de esas personas es Catilena Bibiloni, paciente de ATTRh y presidenta de la Asociación Balear de la Enfermedad de Andrade (ABEA), y a quien se lo detectaron hace 9 años. En su caso, cuenta, «fue fácil porque sabía que era portadora, ya que tras el diagnostico de mi madre me hice el test. Pero esto no quitó que tuviera un impacto en mi vida. Empiezas una nueva realidad, aceptar la noticia e ir adaptando tu día a día». Cuando se lo hizo tenía 17 años y a los 33 aparecieron los síntomas, «un debut temprano, lo que no es normal. Eran muy leves al principio, pero fueron progresando. El tratamiento me lo pusieron al poco del diagnósticos tras un electromiograma, que descubrió que tenia alterada la función nerviosa, y una biopsia de recto que vio amiloide en el intestino y empecé el tratamiento», continúa.

Porque cuando en el año 1998 su madre recibió el diagnóstico «después varios erróneo, nos dijeron que teníamos que comunicar a la familia que había una mutación hereditaria y que podían estar afectados. En ese momento solo mi abuela y yo dimos positivo, porque nos hicimos es test, pero a medida que ha ido avanzando el tratamiento ha habido más interés en la familia y más se han lo hecho. Ahora somos unos siete entre portadores y pacientes. El estigma y el tabú son una dificultad, pero hay que dar el paso, porque cuanto antes se trate mejor es el pronóstico», concluye.