Cada año, entre el 5 y el 15% de la población mundial se ve afectada por la gripe. Aunque se trata de una enfermedad muy común, puede derivar en complicaciones que ponen en jaque la salud de los más vulnerables. De hecho, se estima que cada año se producen entre 3 y 5 millones de casos de gripe grave en todo el mundo.

Pero, ¿qué hace que algunas personas desarrollen síntomas graves más allá de la vulnerabilidad de cada uno? Un equipo de investigadores de Stanford Medicine ha descubierto que la composición de los anticuerpos determina la gravedad de la gripe. Pero, ¿qué tipo de moléculas?

Vayamos por partes. Los virus son la entidad biológica que evoluciona más rápidamente en la Tierra. Este hecho explica por qué necesitamos vacunas contra la gripe todos los años: la gripe estacional supera constantemente la inmunidad que hemos adquirido a partir de vacunas o infecciones anteriores.

Algunas cepas nuevas son más agresivas que otras. La pandemia de gripe de 1918 mató a 50 millones de personas e infectó a una quinta parte de la población mundial. También hubo pandemias de gripe en 1957, 1968 y 2009, recuerdan los investigadores en un comunicado.

“La gripe sigue siendo un riesgo increíblemente peligroso para la salud mundial”, afirma la Dra. Taia Wang, profesora asociada de enfermedades infecciosas y de microbiología e inmunología.

Un equipo dirigido por esta experta ha descubierto que la abundancia relativa de un cierto tipo de molécula de azúcar en nuestros anticuerpos (las proteínas especializadas que nuestro sistema inmunológico elabora para impedir que los virus y otros microbios entren en nuestras células y se repliquen profusamente una vez dentro) desempeña un papel enorme de si enfermamos levemente en lugar de enfermarnos gravemente a causa de una infección de gripe.

También han descubierto por qué. Y han demostrado, en ratones, cómo evitar los síntomas graves de la gripe independientemente de la cepa que esté en marcha. Eso sería útil en caso de que se produjera el próximo brote de gripe a gran escala, y podría aplicarse a otras enfermedades infecciosas.

Los hallazgos, descritos en un estudio publicado en "Immunity", pueden incluso ayudar a explicar por qué las personas mayores son más susceptibles a la gripe grave y a muchas otras enfermedades, infecciosas o de otro tipo.

En la superficie de algunas de nuestras células inmunitarias hay un receptor, llamado CD209, que, según el estudio, puede reducir la inflamación en respuesta a una infección de gripe.

Wang y su equipo lograron activar ese receptor antiinflamatorio manipulando la composición de los anticuerpos. Esto no impidió que el virus entrara en las células pulmonares e hiciera copias de sí mismo dentro de las células que invade, pero no tienen por qué hacerlo.

Obviamente, no es bueno que los virus se repliquen furiosamente dentro de nuestras células pulmonares, pero los casos fatales de infección por influenza suelen estar causados ​​por una respuesta inflamatoria abrumadora a la infección, que exacerba el daño pulmonar e impide el intercambio de gases, y no por el virus solo, afirmó Wang.

“Hemos descubierto una nueva forma de protegernos contra la gripe grave suprimiendo la inflamación que la acompaña, independientemente de la replicación viral en curso”, afirmó.

La técnica experimental para reducir la inflamación no se limita a una sola cepa de gripe.

Las moléculas de anticuerpos que circulan en nuestra sangre y que los inmunólogos conocen como IgG (inmunoglobina G) tienen forma aproximada de "Y". Los cuernos de la "Y" están personalizados para adherirse a características superficiales específicas de patógenos particulares y, si el ajuste es lo suficientemente ceñido y une la parte correcta del patógeno invasor, evitan que ingrese a las células.

El tallo de la estructura en forma de "Y" de un anticuerpo no percibe a qué se están uniendo los cuernos. La función de ese tallo es indicar al resto del sistema inmunitario qué hacer. Puede tener distintas afinidades por varias células inmunitarias y puede ejercer distintos efectos sobre las células inmunitarias con las que entra en contacto, dependiendo de la química de un par de cadenas largas y bifurcadas unidas a su superficie.

Los eslabones de estas cadenas están hechos de azúcar (aunque no del tipo que encontrarías en una tienda de golosinas). Para los científicos que estudian los carbohidratos, el término “azúcar” se refiere a casi una docena de sustancias distintas pero químicamente similares que nuestro propio cuerpo produce.

Se pueden unir hasta cuatro moléculas de un azúcar particular llamado ácido siálico como enlaces finales en las cadenas de azúcar ramificadas de una molécula de IgG. La cantidad de moléculas que lo hagan puede marcar una gran diferencia.

El estudio de Wang comenzó caracterizando los anticuerpos de personas que enfermaron gravemente o no tras la infección por H1N1, un subtipo común de influenza estacional.

La única diferencia significativa que observaron los científicos entre quienes enfermaron levemente y quienes fueron hospitalizados fue en la cantidad de ácido siálico (un tipo de azúcar que se incorpora a proteínas o lípidos durante el proceso de glucosilación en las células) en los anticuerpos de los individuos infectados. Los niveles altos se correlacionaron con síntomas leves. En cambio, los anticuerpos de los pacientes más enfermos tenían menos enlaces de ácido siálico.

Wang y sus colegas exploraron más a fondo, utilizando ratones modificados genéticamente cuyas células expresaban receptores humanos para anticuerpos.

“Les dimos a los ratones anticuerpos humanos que solo se diferenciaban en su contenido de ácido siálico”, dijo Wang. Después, los roedores recibieron lo que normalmente sería una dosis letal de cualquiera de dos subtipos muy diferentes del virus de la gripe estacional.

Los anticuerpos ricos en ácido siálico, pero no los otros, protegieron a los animales de ambos tipos de gripe, evidentemente debido a una inflamación pulmonar notablemente reducida.

“La reducción de la inflamación permitió un mejor intercambio de oxígeno y dióxido de carbono”, explica Wang. “Los pulmones pudieron seguir haciendo su trabajo”, añade.

La diferencia en la abundancia de ácido siálico no tuvo efecto sobre la capacidad del virus para replicarse dentro de las células pulmonares infectadas.

Los científicos descubrieron que los anticuerpos con alto y bajo contenido de ácido siálico se unían a receptores completamente diferentes en las superficies de las células inmunitarias llamadas macrófagos alveolares.

Estas células centinela, entre otras cosas, patrullan los alvéolos, los diminutos y delicados sacos de aire que salpican las superficies de nuestros pulmones, a través de los cuales se intercambian el oxígeno del aire que respiramos y el dióxido de carbono, un subproducto de la respiración.

Cuando los macrófagos alveolares detectan un patógeno, lo devoran. También envían señales al sistema inmunitario para que envíe más tropas. Por lo general, esa afluencia de células inmunitarias adicionales es suficiente para sofocar la invasión microbiana. Pero a veces, irónicamente, el exceso de células inmunitarias activadas y las sustancias nocivas que expulsan (la esencia de la inflamación) hacen más daño que bien: no solo eliminan las células infectadas por el virus, sino que también destruyen las sanas. Eso puede causar incluso más inflamación.

Los anticuerpos suelen unirse a los receptores proinflamatorios de los macrófagos alveolares, lo que estimula la actividad inflamatoria posterior. Pero los científicos demostraron que unos niveles más elevados de ácido siálico en el tallo de un anticuerpo inducen al anticuerpo a unirse al CD209, lo que hace que los macrófagos alveolares adopten una actitud antiinflamatoria.

“Se ha demostrado que el CD209 tiene efectos antiinflamatorios en la autoinmunidad”, afirma Wang. “Pero nunca antes se lo había relacionado con calmar nuestra respuesta inmunitaria a una enfermedad infecciosa”, destaca.

Los análisis de los niveles de activación genética de los macrófagos alveolares mostraron que el mismo conjunto de genes cuyos niveles de actividad diferían en ratones infectados con gripe que recibían anticuerpos con alto contenido de ácido siálico frente a los que recibían bajo contenido de ácido siálico podría usarse para dividir a los pacientes con gripe en categorías “leve” y “grave”.

Muchos de estos genes están asociados con la activación de una respuesta inflamatoria. En particular, la unión de los anticuerpos ricos en ácido siálico a CD209 detiene la actividad de un famoso factor desencadenante de la inflamación llamado NF-kappa-B.

Los "cuernos" de un anticuerpo pueden unirse a un solo patógeno o, como máximo, a un rango extremadamente estrecho de ellos. Sin embargo, la reducción beneficiosa de la gravedad de la enfermedad por parte de los anticuerpos ricos en ácido siálico no se limitó a una sola cepa de gripe. Sus beneficios tampoco se debieron a la eliminación del virus. Fue puramente la respuesta antiinflamatoria la que redujo la gravedad de la enfermedad.

Wang dijo: “Nos preguntamos: ¿Esta protección que vemos contra subtipos de virus de influenza muy diferentes requiere el anticuerpo completo? ¿Son sus cuernos siquiera necesarios? ¿O podría el tallo por sí solo ser suficiente para proteger contra la gravedad de la gripe?

Afortunadamente, existen estos tallos de anticuerpos con alto contenido de ácido siálico, ya que se encuentran en investigación clínica activa para el tratamiento de trastornos autoinmunes, que también son de carácter inflamatorio. Estos tallos demostraron ser eficaces para prevenir síntomas graves en ratones infectados con gripe.

El equipo de Wang está realizando estudios longitudinales en humanos para ver si los tallos de anticuerpos enriquecidos con ácido siálico pueden predecir el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con influenza.

Las aplicaciones de los hallazgos podrían extenderse más allá de la gripe o las infecciones pulmonares en general, a numerosas enfermedades infecciosas e incluso a una amplia gama de afecciones inflamatorias, estima.

"La edad es el principal factor que diferencia a las personas cuyos anticuerpos tienen un contenido de ácido siálico alto o bajo", recuerda Wang. La disminución asociada con la edad en la abundancia de ácido siálico en los anticuerpos de las personas puede explicar en parte la alta incidencia observada de inflamación crónica de bajo nivel en las personas mayores, lo que las predispone a enfermedades que van desde problemas cardíacos y accidentes cerebrovasculares hasta alzhéimer y párkinson, cáncer y muchas otras enfermedades asociadas con el envejecimiento.