Una molécula alarga los telómeros y revierte múltiples signos del envejecimiento

Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, en Estados Unidos, se encuentran desarrollando un fármaco para reducir la inflamación relacionada con el envejecimiento. Su molécula logró formar nuevas neuronas y mejarar la función muscular en modelos preclínicos equivalentes a personas de 75 años.

Así, en su último trabajo, los científicos han demostrado que la restauración terapéutica de los niveles «juveniles» de una subunidad específica de la enzima telomerasa puede reducir significativamente los signos y síntomas del envejecimiento en modelos preclínicos. Si estos hallazgos se confirman en estudios clínicos, podría haber grandes implicaciones terapéuticas para enfermedades relacionadas con la edad como el Alzheimer, el Parkinson, las cardiopatías y el cáncer.

El estudio, publicado en Cell, identificó un compuesto de molécula pequeña que restaura los niveles fisiológicos de la transcriptasa inversa telomerasa (TERT), que normalmente se reprime con el inicio del envejecimiento. El mantenimiento de los niveles de TERT en modelos de laboratorio envejecidos redujo la senescencia celular y la inflamación tisular, estimuló la formación de nuevas neuronas con mejora de la memoria y mejoró la función neuromuscular, lo que incrementó la fuerza y la coordinación.

Los investigadores demuestran que TERT no sólo sirve para alargar los telómeros, sino que también actúa como factor de transcripción para afectar a la expresión de muchos genes que dirigen la neurogénesis, el aprendizaje y la memoria, la senescencia celular y la inflamación.

«La represión epigenética de TERT desempeña un papel fundamental en el declive celular que se observa al inicio del envejecimiento, ya que regula los genes implicados en el aprendizaje, la memoria, el rendimiento muscular y la inflamación», explica el Dr. Ronald DePinho, profesor de Biología del Cáncer. «Al restaurar farmacológicamente los niveles juveniles de TERT, reprogramamos la expresión de esos genes, lo que se tradujo en una mejora de la cognición y el rendimiento muscular, a la vez que se eliminaron rasgos y signos distintivos vinculados a muchas enfermedades relacionadas con la edad».

Qué son los telómeros y cómo alargarlos

La pérdida de TERT está relacionada con el envejecimiento a través de múltiples mecanismos. El envejecimiento está asociado a diversos cambios epigenéticos que influyen en el deterioro funcional y fisiológico. Uno de los rasgos distintivos del envejecimiento es el acortamiento gradual de los telómeros, las estructuras de los extremos de los cromosomas que ayudan a mantener su estabilidad. Los radicales libres también pueden modificar y dañar las secuencias teloméricas.

Cuando los telómeros se vuelven extremadamente cortos o se modifican, desencadenan una respuesta continua de daño en el ADN que puede conducir a la senescencia celular. Este fenómeno, la senescencia celular, sucede cuando las células liberan factores inflamatorios que pueden causar daños en los tejidos, provocando el envejecimiento y el cáncer.

La telomerasa es un complejo proteico encargado de sintetizar y alargar los telómeros. Sin embargo, su actividad se reduce con el tiempo debido al silenciamiento epigenético de TERT, sobre todo al inicio del envejecimiento natural o de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la edad.

El laboratorio de DePinho demostró anteriormente que la desactivación del gen TERT in vivo conducía a un envejecimiento prematuro, que podía revertirse mediante la reactivación de TERT. Los investigadores también observaron que ciertas células, como las neuronas y las células cardíacas, rejuvenecían sin sufrir la división celular normal necesaria para sintetizar los telómeros.

Sus observaciones les llevaron a plantear la hipótesis de que TERT tenía otras funciones además de sintetizar telómeros y que los niveles generales de telomerasa eran importantes en el proceso de envejecimiento. Basándose en estos hallazgos, los investigadores, dirigidos por DePinho y el primer autor Hong Seok Shim se propusieron desarrollar un fármaco para restaurar los niveles de TERT.

En qué consiste la molécula que invierte los signos del envejecimiento

Un cribado de alto rendimiento de más de 650.000 compuestos identificó un compuesto activador de TERT (llamado TAC). Esta pequeña molécula libera epigenéticamente el gen TERT y restaura la expresión fisiológica presente en células jóvenes.

En modelos preclínicos equivalentes a adultos mayores de 75 años, el tratamiento con TAC durante seis meses provocó la formación de nuevas neuronas en el hipocampo (centro de la memoria) y mejoró el rendimiento en pruebas cognitivas. Además, se produjo un aumento de los genes implicados en el aprendizaje, la memoria y la biología sináptica, en consonancia con la capacidad de TERT para interactuar con complejos de factores de transcripción que regulan diversos genes y controlar su actividad.

El tratamiento con TAC también redujo significativamente la inflamación (un aumento de los marcadores inflamatorios relacionado con la edad y vinculado a múltiples enfermedades), tanto en muestras de sangre como de tejido. También eliminó las células senescentes al reprimir el gen p16, un factor clave de senescencia.

El TAC mejoró la función neuromuscular, la coordinación, la fuerza de agarre y la velocidad en estos modelos, invirtiendo la sarcopenia. En este trastorno, la masa muscular, la fuerza y el rendimiento empeoran de forma natural con la edad.

Además, el tratamiento con TAC en líneas celulares humanas aumentó la síntesis de telómeros con una reducción de la señal de daño del ADN en los telómeros y amplió el potencial proliferativo de estas células, lo que demuestra la actividad del TAC en modelos humanos ex vivo.

«Estos resultados preclínicos son alentadores, ya que el TAC se absorbe fácilmente en todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar adecuadamente su seguridad y actividad en estrategias de tratamiento a largo plazo», afirmó DePinho.

«Sin embargo, nuestro conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares que impulsan el proceso de envejecimiento ha descubierto dianas farmacológicas viables, lo que nos permite explorar oportunidades para interceptar las causas de diversas enfermedades crónicas importantes relacionadas con la edad», concluye.