La mutación de bebés con el “corta-pega” genético CRISPR aumenta la mortalidad

Dos copias del gen CCR5 mutado está asociado con menor capacidad de supervivencia, según un estudio publicado hoy en “Nature Medicine”.

En noviembre de 2018, la comunidad científica internacional rechazó la mala praxis de He Jiankui y su equipo, de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech) en Shenzhen (China), tras anunciar que habían logrado crear dos niñas gemelas, Lulu y Nana, resistentes a la infección del VIH con la técnica del corta-pega genético CRISPR-Cas9. Para ello, modificaron el gen CCR5 en los embriones que luego fueron implantados en la madre. Ahora bien, los estudios revelados después por He muestran que una de las niñas tiene ambas copias del citado gen alterado (inhabilitado) y la otra pequeña tiene una copia modificada, por lo que no estaría protegida frente al VIH.

Tras el asombro inicial, el rechazo fue prácticamente unánime. Primero porque no curaba una enfermedad, se hacía por prevención. Y, segundo, porque meter “la tijera genética” puede desembocar en el desarrollo de múltiples enfermedades. Al menos a día de hoy. Algo que confirmó ayer un equipo de investigadores de la Universidad de California. Así, según un estudio publicado en “Nature Medicine”, la mutación genética que el científico chino intentó crear en las gemelas también se asocia con un aumento del 21% en la mortalidad en la vida posterior.

Para llegar a esta conclusión, los investigadores escanearon más de 400.000 genomas y analizaron los registros de salud asociados en una base de datos británica: UK Biobank. Encontraron que las personas que tenían dos copias mutadas del gen tenían una tasa de mortalidad significativamente mayor entre los 41 y 78 años que aquellas con una o ninguna copia y proyectaron que la consecuencia en estos bebés sería similar.

Estudios previos han asociado dos copias mutadas del gen CCR5 con que aumenta en cuatro veces la mortalidad después de una infección viral, y la mayor tasa de mortalidad general puede reflejar esta mayor susceptibilidad a la muerte por la gripe. Pero los investigadores dicen que podría haber muchas explicaciones, ya que la proteína que está codificada en el gen CCR5, y que ya no funciona en quienes tienen la mutación en ambas copias del gen, está involucrada en muchas funciones corporales.

"Más allá de los muchos problemas éticos relacionados con los bebés CRISPR, el hecho es que, en este momento, con el conocimiento actual, todavía es muy peligroso tratar de introducir mutaciones sin saber el efecto completo de lo que hacen esas mutaciones", dijo Rasmus Nielsen. un profesor de biología integradora de la UC Berkeley. "En este caso -prosigue-, es probable que no sea una mutación que la mayoría de las personas quisiera tener. En realidad, en promedio, es peor tenerla". Debido a que un gen podría afectar a múltiples rasgos, y debido a que, dependiendo del entorno, los efectos de una mutación podrían ser bastante diferentes, creo que puede haber muchas incertidumbres y efectos desconocidos en cualquier edición de la línea germinal", añadió Xinzhu Wei.

Algo en lo que está de acuerdo José Miguel Serrano, del Comité de Bioética de España: “Se trata de acciones sobre el genoma humano que son muy discutibles porque no se ven las consecuencias que puede tener. Hay que priorizar el principio de prevención, porque se trata de algo irreversible. La acción tecnológica si no está destinada a la curación plantea todo tipo de riesgo. Estos datos hacen una proyección sobre los problemas que puede desencadenar esta técnica. Pero se desconocen realmente hasta que no se constante experimentalmente”.

El gen CCR5 codifica una proteína que, entre otras cosas, se asienta en la superficie de las células inmunitarias y ayuda a algunas cepas del VIH, incluidas las más comunes, a ingresar e infectarlas. Jiankui He dijo que su objetivo era introducir una mutación en el gen que evitaría esto. Las mutaciones naturales que inhabilitan la proteína son raras en los asiáticos, pero una mutación encontrada en aproximadamente el 11% de los europeos del norte los protege contra la infección por VIH.

La mutación genética, ∆32 (Delta 32), se refiere a un segmento de 32 pares de bases faltantes en el gen CCR5. Esta mutación interfiere con la localización en la superficie celular de la proteína para la cual CCR5 la codifica, lo que impide la infección del VIH. El científico no pudo duplicar la mutación natural, pero parece haber generado una deleción o mutación similar que también inactivaría la proteína.

Pero la inactivación de una proteína que se encuentra en todos los seres humanos y en la mayoría de los animales es probable que tenga efectos negativos, dijo Nielsen, especialmente cuando se realiza en ambas copias del gen, la llamada mutación homocigótica.

"Es una proteína funcional que sabemos que tiene un efecto en el organismo, por lo que es probable que una mutación que destruya la proteína no sea buena para usted en promedio". Dijo. "De lo contrario, los mecanismos evolutivos habrían destruido esa proteína hace mucho tiempo".

Después de que el experimento de He se hiciese público, Nielsen y Wei, que estudian la variación genética actual para comprender el origen de los rasgos humanos, animales y vegetales, decidieron investigar el efecto de la mutación CCR5-∆32 utilizando datos del Reino Unido Biobank. Y los resultados son los citados anteriormente: mayor tasa de mortalidad en aquellos con dos genes mutados al detectar primero que había menos personas de las esperadas con dos mutaciones, lo que indica que murieron a un ritmo más rápido que el resto, y que menos de las esperadas sobrevivieron entre los 40 y 78 años.

"Tanto las proporciones antes de la inscripción como la supervivencia después de la inscripción cuentan la misma historia, y es que una persona tiene menor capacidad de supervivencia o mayor mortalidad si tiene dos copias de la mutación", dijo Nielsen.

Wei dijo que algunas pruebas relacionan la mutación natural con el aumento de la supervivencia después de un accidente cerebrovascular y la protección contra la viruela y los flavivirus, un grupo que incluye los virus del dengue, el Zika y el del Nilo Occidental. A pesar de estos posibles beneficios, los posibles efectos no deseados que pueden producirse tras crear mutaciones genéticas, tanto en células somáticas adultas como en células de línea germinal embrionarias, denotan que hay que tener cuidado, dijeron los investigadores.

"Creo que hay muchas cosas que se desconocen en la etapa actual sobre las funciones de los genes", dijo Wei. "La tecnología CRISPR es demasiado peligrosa para ser utilizada en este momento para la edición de línea germinal".