«El reloj molecular es una variable para estimar riesgos y tomar decisiones»

Entrevista a Iñaki Martín-Subero, investigador ICREA, director del grupo de Epigenómica biomédica de IDIBAPS y coordinador del estudio

Los investigadores y autores del estudio Martí Duran-Ferrer, Iñaki Martín-Subero y Elías Campo IDIBAPS 04/11/2020Servicio Ilustrado (Automático) IDIBAPS

Investigadores de IDIBAPS-Hospital Clínic han liderado un estudio internacional en el que han desarrollado un reloj epigenético que permite conocer cuánto se han multiplicado las células tumorales en el pasado, gracias a lo cual es posible predecir el crecimiento futuro del tumor y la evolución clínica del paciente.

-El estudio que han liderado parte de la epigenética, pero ¿qué es? ¿Y de qué manera está asociada a los tumores?

- La forma de definir tradicionalmente la epigenética es como el interruptor que activa o inactiva los genes. Nuestro genoma tiene más de 20 mil genes, pero no todos están activos en todos los tipos celulares. Pero en nuestro estudio hemos tenido en cuenta otro aspecto de la epigenética diferente, que es el de ésta como escriba molecular. Y es que la epigenética también registra la historia pasada de las células, que se van multiplicando y en el caso de las células tumorales no paran de crecer. Cada vez que una célula se divide hay una parte del genoma que va adquiriendo cambios en la epigenética gradualmente, porque se introducen pequeños errores epigenéticos en el genoma, que, si bien no tienen ningún impacto ni importancia a nivel funcional, van anotando en el genoma la historia pasada de multiplicación de las células.

-¿Cómo se ha llevado a cabo el estudio?

- Hemos estudiado la epigenética de mas dos mil pacientes con leucemia y linfomas, y hemos aplicado herramientas computacionales para analizar datos. En particular, Marti Duran-Ferrer, ha sido la persona de mi grupo de investigación que ha desarrollado este proyecto como parte de su tesis doctoral.

-¿Cuál es la conclusión principal del estudio?

-En nuestro estudio hemos desarrollado un reloj molecular que nos permite medir o cuantificar cuánto se han multiplicado las células. Al comparar esta historia pasada del tumor con el comportamiento clínico de los pacientes, hemos podido comprobar el papel predictivo del comportamiento pasado: si en el pasado las células de un paciente se han multiplicado mucho, algo que podemos medir gracias al reloj molecular que hemos desarrollado, es previsible que en el futuro también lo van a seguir haciendo.

-¿Cómo mide el reloj esa multiplicación celular?

-El reloj mide la metilación del ADN, que es una marca epigenética que tiene memoria celular y, cuando las células se dividen, cambios en esta metilación se van acumulando en lo que nosotros llamamos la parte cerrada del genoma. Ya se sabía que nuestro genoma cuenta con dos partes: el libro abierto, que es el que se asocia con los genes activos y que tiene un papel importante en la forma y la función de la célula, y el libro cerrado, que no juega ningún rol aparente en las células tumorales, pero es donde se imprimen los pequeños errores que se producen cuando las células se multiplican. Cuando ello sucede, cuando las células se multiplican, el ADN copia primero los genes activos y deja el libro cerrado para el final, cuando la maquinaria de copiar ya funciona peor y acumula errores, que no tienen ninguna implicación en la expresión de los genes. Entonces, el genoma del cáncer de una persona pierde metilación cuando no se copia bien y a partir de cuantificar esa metilación se puede saber cuánto se ha multiplicado sus células en el pasado. Ese libro cerrado ya se conocía que existía pero se pensaba que no tenía ningún tipo de importancia, porque la investigación se ha centrado sobre todo en estudiar los genes que se expresan. De hecho, al libro cerrado se le llamaba ADN basura, ya que se creía que no tenía ninguna relevancia.

-¿Qué aplicación práctica tiene este reloj en el tratamiento de los tumores?

- Sabiendo cuánto se han multiplicado las células en el pasado se puede hacer una predicción de cuánto se multiplicarán en el futuro. Así, si llegan dos pacientes al hospital con un linfoma del mismo tipo y en una fase similar de la enfermedad, podemos desvelar su historia oculta de crecimiento pasado y estimar como evolucionarán en el futuro. Así, si uno de ellos tiene una historia pasada con muchas multiplicaciones, se espera un curso clínico más agresivo y necesitará un seguimiento y tratamiento que se ajusten al riesgo biológico del tumor. En cambio, si el linfoma del otro paciente tiene una historia pasada con menos multiplicaciones celulares, puede ser que no necesite tratamiento en un largo tiempo.

-¿Es aplicable a cualquier tipo de tumor?

-El estudio lo hemos desarrollado con pacientes de leucemia y linfoma pero ahora estamos aplicando el reloj molecular a otros tipos de tumores y en los próximos meses veremos si éste es también aplicable o no. Por la forma en la que lo hemos desarrollado, estimamos que va a ser útil en cualquier tipo de tumor y que tendremos un marcador de crecimiento de las células en el pasado para más tipos de cáncer.

-¿Cuándo habrá traslación a la práctica clínica?

- El estudio se acaba de publicar y desde que se logran resultados en el laboratorio hasta que se hace el salto y éstos se aplican a la práctica clínica puede pasar bastante tiempo, hay que construir un puente y es complicado. Esperamos que alguna empresa de diagnóstico molecular vea valor en nuestra investigación y así podamos empezar a desarrollar el producto, pero queda aún un camino por recorrer. En cualquier caso, este reloj molecular tiene mucho potencial, sobre todo en el contexto de la medicina de precisión. Es una variable más a la hora de estimar riesgos a nivel personalizado y tomar decisiones a nivel terapéutico.