Descubren el mecanismo por el cual el cáncer colorrectal metastásico se protege de la inmunoterapia

La inmunoterapia es un tratamiento que consiste en la reactivación del sistema inmunitario para que ataque las células tumorales y está demostrando una gran efectividad en el abordaje de diversas enfermedades oncológicas.

Sin embargo, en cáncer colorrectal metastásico, una gran mayoría de los pacientes no responden a esta terapia, de manera que "no es una opción terapéutica", tal y como señala Eduard Batlle. investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC.

En 2018, el equipo liderado por Batlle publicó un estudio en Nature que demostraba que la hormona TGF-β es la responsable de esa eficacia limitada de la inmunoterapia. Cuando un paciente responde a la inmunoterapia es porque sus linfocitos T han aprendido a reconocer el tumor para migrar a través de la sangre hasta la metástasis y, una vez allí, penetran en la misma, proliferan y se expanden en su interior para eliminar todas las células metastásicas.

Sin embargo, en cáncer de colon metastásico, TGF-β impide que estas células del sistema inmune, los linfocitos T, penetren en el tumor y sean capaces de verlo, detectarlo y eliminarlo, de manera que no se genera una respuesta sostenida que, por lo tanto, no va a ser suficiente como para curar.

Con el fin de conocer cómo la hormona es capaz de bloquear la migración de los linfocitos y su expansión dentro del tumor, un equipo de investigadores, liderado por los doctores Batlle y Alejandro Prados, también del IRB y CIBERONC, junto con el doctor Holger Heyn, del CNAG, desarrollaron un estudio a partir de modelos experimentales de metástasis en ratón, que reproducen una enfermedad que es muy parecida a la enfermedad humana, y el análisis de tumores colorrectales con metástasis en el hígado de pacientes.

Un doble bloqueo

"Hemos visto que la hormona bloquea los dos pasos imprescindibles para que la inmunoterapia funcione: por un lado, impide que las células T migren desde los nódulos linfáticos a través de la sangre hasta el tumor y penetren en él y, por el otro, bloquea la amplificación de la respuesta inmunitaria de estas células inmunitarias dentro del tumor", explica Batlle.

En este contexto, también juegan un papel destacado otras células del sistema inmunitario que participan en la primera respuesta, que son los macrófagos, los cuales ayudan a los linfocitos, cooperan con ellos, para la eliminación de las células tumorales.

Sin embargo, en cáncer colorrectacl metastásico, TGF-β también actúa sobre estos macrófagos reprogramándolos y haciendo que ya no colaboren con los linfocitos, sino que frenen y obstaculicen la proliferación de los pocos que han conseguido entrar en la metástasis mediante la producción de una proteína que se conoce como osteopontina. Así, "los macrófagos pasan de ser anti tumorigénicos a ser pro tumorigénicos", comenta al respecto Batlle

Opciones terapéuticas

Por lo tanto, este trabajo sugiere que bloqueando la hormona, la inmunoterapia debería dar respuestas potentes también en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, sin embargo, en el estudio publicado en 2018 ya se vio que "los inhibidores contra TGF-β que se ha visto que funcionan en ratones y que, combinados con la inmunoterapia acaban con la metástasis, tienen toxicidad y, por lo tanto, no se pueden administrar en las dosis que serían terapéuticas".

Descartada esta opción, Batlle sugiere tomar a las propias células del sistema inmunitario como dianas terapéuticas. "Si no podemos usar inhibidores contra la hormona porque son tóxicos, quizá podemos inhibir la acción de TGF- β en las células del sistema inmunitario específicas y de esta manera seguramente podamos aumentar la acción terapéutica disminuyendo la toxicidad", apunta el investigador al respecto

En este sentido, un reciente ensayo clínico en cáncer de colon metastásico ha demostrado que un anticuerpo biespecífico que bloquea la señalización del TGF- β en estos linfocitos T, en cuyo desarrollo ha participado el equipo liderado por Batlle, logra respuesta a la inmunoterapia en el 25% de los pacientes. "Eso es algo que no se ha visto antes y es una primera prueba de que el mecanismo descrito en nuestro última trabajo está presente", señala Batlle.

Otra opción sería la de actuar sobre los macrófagos bloqueando la producción de osteopontina. Al respecto, el doctor recuerda que "hemos visto quecuando quitamos la osteopontina del ratón de forma genética, el tumor ya es incapaz de esconderse a pesar de que tiene TGF-β y entonces las células inmunitarias pueden entrar masivamente en el mismo y, si además damos inmunoterapia, son capaces de erradicarlo". Es decir, la osteopontina podría ser también una vía terapéutica.

En cualquier caso, es necesario evaluar estas opciones en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia, porque la función de las mismas es la de eliminar cualquier bloqueo u obstáculo que genere el tumor para dejar fuera de juego a las células inmunitarias. De esta manera, la reactivación del sistema inmunitario que favorece la inmunoterapia sería efectivo