El uso de los anticuerpos acerca la vacuna del párkinson

La pandemia de la Covid-19 nos ha obligado a todos, irremediablemente, a hacer un curso acelerado de Medicina y a convertirnos en aprendices de especialistas en Inmunología. Pues bien, esos conocimientos nos sirven hoy, Día Mundial del Párkinson, para entender por qué el futuro de las personas con esta patología resulta halagüeño, a pesar de que se trata de un problema todavía sin cura. El quid de la cuestión está en el empleo, cada vez más prometedor, de la inmunoterapia y la generación de anticuerpos capaces de lograr una evolución más lenta de esta patología neurodegenerativa.

«Los grandes objetivos de las investigaciones actuales en la terapia para la enfermedad de Parkinson son, por un lado, identificar la fase preclínica con un alto grado de seguridad para plantear terapias dirigidas a la biología del proceso degenerativo (neuroprotección) y, por otro, personalizar las opciones farmacológicas y ser precisos en las quirúrgicas para ganar eficacia y seguridad», asegura Gurutz Linazasoro, director del Programa de Terapias Avanzadas de Policlinica Gipuzkoa en San Sebastián.

Para lograr este primer objetivo cobran especial protagonismo «las estrategias dirigidas a evitar el depósito de alfa-sinucleína mediante el empleo de terapias de inmunización activa (vacuna) o pasiva (inmunomodulación con anticuerpos monoclonales). La alfa-sinucleína es la proteína que se deposita en el cerebro de las personas con párkinson y causa la muerte de las neuronas. Las terapias inmunomoduladoras evitan la formación, la propagación o el depósito de dicha proteína y actualmente hay varios ensayos clínicos en marcha con este tipo de terapias», detalla Linazasoro.

A largo plazo

En este sentido, Diego Santos, coordinador del Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la SEN, asegura que «la inmunoterapia persigue que haya unos anticuerpos que se dirijan contra la alfa-sinucleína, lo que permitiría frenar la progresión de la enfermedad. En este caso, el empleo de esa vacuna se hace con personas de diagnóstico reciente de párkinson o pacientes que están sin tratar o con poco tratamiento. Los ensayos que hay a día de hoy son en fase 1 y fase 2, por lo que se sabemos con certeza que son seguros y bien tolerados. Ahora la clave está en ver si son eficaces o no en ese propósito de ralentizar la enfermedad, pero para eso todavía debemos esperar, ya que se trata de procesos a largo plazo hasta que seamos capaces de ver la diferencia entre la progresión del párkinson en los afectados tratados con placebo y aquellos a los que se les administraron anticuerpos».

Periódicamente se publican investigaciones, casi siempre en fases muy precoces en modelos animales, que vuelven a poner en el foco en esta hipótesis. Por ejemplo, «una reciente publicación destacaba el potencial papel neuroprotector de estrategias para evitar el estrés oxidativo resultante de la disfunción mitocondrial. Está bien que no se abandonen líneas de investigación. Además, esto destaca la importancia de la interacción entre diferentes mecanismos como causa final de la muerte neuronal», asegura Linazasoro.

En ese camino está, precisamente, María Cruz Rodríguez Oroz, directora del Departamento de Neurología de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) y del Programa de Neurociencias del Cima, quien trabaja en un estudio colaborativo multicéntrico con distintas entidades participantes con el objetivo de ver cuál es la relación entre el olfato, la inmunidad y las alteraciones en el cerebro de estos pacientes. Con ello, «se pretende implementar terapias por vía transnasal que estimulen el olfato y el sistema inmunitario, porque estudios preliminares demuestran que determinados aromas inducen la producción de moléculas que a través de modificaciones del sistema inmune mejoran algunos aspectos de enfermedades neurodegenerativas como el párkinson».

Biomarcadores tempranos

Uno de los objetivos de estudios como en el que trabaja la doctora Rodríguez Oroz es «la identificación de biomarcadores precoces que tengan relación con algo que sabemos que juega un papel en la puesta en marcha de los procesos de degeneración, que es el sistema inmune. Es decir, queremos saber cuáles son las alteraciones inmunológicas que pueden acompañar a la degeneración neuronal en el párkinson y que quizá puedan modificarse a través de la búsqueda de tratamientos. Se está viendo si se podría modular el sistema inmune alterado a través de terapias olfativas», detalla la neuróloga de la CUN.

Síntomas 10 años antes

Además de ralentizar la enfermedad una vez que aparece, el diagnóstico precoz es el otro gran caballo de batalla que persigue la Ciencia para cercar al párkinson. En este sentido, uno de los avances más relevantes que ha sufrido esta enfermedad en los últimos años es el «conocimiento de que los cambios patológicos característicos del párkinson comienzan en el cerebro muchos años antes de la aparición de los primeros síntomas motores típicos (como temblor, lentitud o rigidez). Esa fase premotora se caracteriza por una serie de síntomas, entre los que destacan la disminución del olfato, el trastorno de conducta en fase REM (desarrollo de conductas violentas durante el sueño profundo), el estreñimiento o la depresión. Esta idea abre una ventana de oportunidad para un diagnóstico y una actuación terapéutica muy temprana, explica Linazasoro. En esta línea, un reciente estudio publicado en «JAMA Neurology» acaba de apuntar a dos nuevos síntomas no motores: la pérdida de audición y la epilepsia. Teniendo en cuenta que un 30-40% de los pacientes con párkinson no presenta temblor y que en un 40% de los casos la primera manifestación es la depresión, puede ser complicado identificarlo de forma temprana e incluso difícil de diferenciar de otros síndromes parkinsonianos en los primeros estadios de la enfermedad. En la SEN estimamos que hasta un 24% de los casos diagnosticados recientemente como enfermedad de Parkinson, tiene en realidad otro síndrome parkinsoniano».

Por eso, para alcanzar el reto del diagnóstico precoz a través de biomarcadores, «debe clarificarse el concepto de enfermedad de Parkinson, pues es muy probable que existan muchos tipos, y deben identificarse biomarcadores de capacidad predictiva total o muy elevada porque los síntomas de la fase premotora no aparecen en todos los casos de párkinson, ni todas las personas que presentan esos síntomas acaban desarrollando esa patología neurodegenerativa en el futuro», advierte Linazasoro.

La mala noticia es que todavía no existen esos biomarcadores definidos, aunque se trata de una línea de investigación prioritaria. «Hay muchos candidatos, pero todavía nada confirmado por el momento. Sin embargo, somos optimistas. Los pacientes que ahora son diagnosticados deben pensar que tienen muchos años por delante de control, porque la parte del tratamiento sintomático ya se hace muy bien, con gran calidad de vida para los afectados durante muchos años», asegura Rodríguez Oroz.

Avances terapéuticos prometedores

La personalización de las terapias farmacológicas es el futuro del tratamiento del párkinson, «basado en la selección del medicamento según el perfil genético del paciente. Mientras tanto, hay numerosos fármacos en fase de ensayo clínico», explica Linazasoro, quien avanza que «la cirugía también ha progresado con ultrasonidos de alta frecuencia (HIFU), que gana protagonismo por ser menos agresiva. Y lo más prometedor llega de la mano de la terapia génica, donde los genes son transportados al interior de las neuronas utilizando vectores virales como vehículo. Los ensayos clínicos en fases tempranas han mostrado que la técnica es segura. Y de la terapia celular, pendiente del resultado de varios ensayos clínicos con neuronas dopaminérgicas fetales implantadas en el estriado de pacientes jóvenes y con un párkinson moderado. La investigación básica y clínica en párkinson en España es magnífica».