Descubren una nueva vía que evita los efectos secundarios de la inmunoterapia contra el cáncer

No es frecuente que un ensayo clínico fallido conduzca a un avance científico. Y mucho menos que dé lugar a un descubrimiento crítico. Pero así ha sido. Después de que un grupo de pacientes oncológicos de Reino Unido comenzara a tener efectos secundarios adversos durante un ensayo de inmunoterapia contra el cáncer, investigadores del Centro de Inmunoterapia contra el Cáncer del Instituto de Inmunología de La Jolla y la Universidad de Liverpool decidieron revisar los datos para ver qué había salido mal.

Sus hallazgos, publicados hoy en “Nature”, brindan pistas críticas sobre por qué muchas inmunoterapias desencadenan efectos secundarios peligrosos, lo que abre la vía a una mejor estrategia para tratar pacientes con tumores sólidos.

“En el mundo de la Oncología, la inmunoterapia ha revolucionado la forma en que pensamos sobre el tratamiento”, afirma Christian H. Ottensmeier, profesor de la Universidad de Liverpool y profesor adjunto en La Jolla.

“Podemos administrar inmunoterapias a pacientes incluso con enfermedad metastásica y en expansión, y luego -prosigue-, solo tres años después, despedirnos y decirles que su cáncer está curado. Este es un cambio asombroso”.

Desafortunadamente, solo el 20-30% de los pacientes con cáncer sólido que reciben inmunoterapias entran en remisión a largo plazo. Algunas personas no ven cambios después de la inmunoterapia, pero otras desarrollan problemas graves en los pulmones, los intestinos e incluso la piel durante el tratamiento. Estos efectos secundarios pueden ser debilitantes, incluso mortales, y estos pacientes se ven obligados a dejar de recibir la inmunoterapia. Pero esta realidad podría cambiar gracias a los hallazgos de estos investigadores.

Los científicos trabajaron con muestras de un ensayo clínico reciente en el Reino Unido para pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Los pacientes recibieron una inmunoterapia oral contra el cáncer llamada inhibidor de PI3Kδ. En ese momento, los inhibidores de PI3Kδ habían demostrado su eficacia para los linfomas de células B, pero aún no se habían probado en tumores sólidos.

Los inhibidores de PI3Kδ son nuevos en la escena de la inmunoterapia contra el cáncer, pero son prometedores por su capacidad para inhibir las células T “reguladoras” (Tregs), que son linfocitos T que regulan o suprimen a otras células del sistema inmunológico y ayudan a prevenir enfermedades autoinmunes.

Las Treg normalmente intentan evitar que otras células T, llamadas células T efectoras, se dirijan a los propios tejidos del cuerpo. Los oncólogos inhiben las células Treg dentro de los tumores para que las células T efectoras puedan liberarse y generar células T CD8+ que eliminan el cáncer (las células T atacan a las células cancerosas).

Sin embargo, en ese ensayo 12 de los 21 pacientes tuvieron lamentablemente que suspender el tratamiento antes de tiempo porque desarrollaron inflamación en el colon: colitis. “Pensamos que este medicamento no sería tóxico, entonces, ¿por qué estaba sucediendo esto?”, recuerda que se preguntó el profesor Pandurangan Vijayanand, del Instituto de Inmunología de La Jolla.

El instructor de La Jolla Simon Eschweiler, encabezó el esfuerzo de volver atrás y ver exactamente cómo el tratamiento con inhibidores de PI3Kδ afectó a las células inmunitarias en estos pacientes. Usando la secuenciación genómica de una sola célula, demostró que en el proceso de aumentar las células T que combaten los tumores en los tumores, el inhibidor de PI3Kδ también bloqueaba un subconjunto específico de células Treg para que no protegiera el colon. Sin Tregs, las células T patógenas, llamadas células Th17 y Tc17, entraron y causaron inflamación y colitis.

Estaba claro que a los pacientes del ensayo de cáncer se les había administrado una dosis de inhibidor de PI3Kδ mayor de la que necesitaban, y la inmunoterapia había desequilibrado la delicada composición de las células inmunitarias en el intestino.

La vía que conduce a la toxicidad observada en el nuevo estudio puede ser ampliamente aplicable a otros órganos que albergan células Treg similares y a otras inmunoterapias dirigidas a las células Treg, dice Eschweiler.

La dosificación puede salvar vidas

El equipo descubrió que la dosificación intermitente podría ser una estrategia de tratamiento válida que combina una inmunidad antitumoral sostenida con una toxicidad reducida.

Los investigadores ahora están diseñando un ensayo clínico en humanos para probar la estrategia de dosificación intermitente en humanos.

¿Cómo explicar la falta de toxicidad en los ensayos de linfomas de células B? Eschweiler explica en un comunicado que los pacientes con linfoma en estudios previos habían recibido varias terapias previas que los llevaron a un estado inmunocomprometido general.

Esto significa que los pacientes con linfoma no tenían el mismo tipo, o la misma magnitud, de respuesta inmunitaria tras la inhibición de PI3Kδ. Mientras tanto, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello no tenían tratamiento previo. Su sistema inmunológico no se vio comprometido, por lo que los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico fueron más rápidos y más pronunciados.

En general, el nuevo estudio muestra la importancia de estudiar no solo las terapias personalizadas, sino también las dosis y los horarios de las terapias personalizadas.

Como explica Ottensmeier, hace diez años los médicos solo tenían un tipo de inmunoterapia para ofrecer. O ayuda a un paciente o no. Los médicos de hoy tienen una biblioteca de inmunoterapias en rápido crecimiento para elegir.

Vijayanand y Ottensmeier se encuentran entre los primeros investigadores en utilizar herramientas de secuenciación genómica de una sola célula para determinar qué combinaciones terapéuticas son más efectivas en pacientes individuales y el mejor cronograma para administrar estas terapias. En un estudio de Nature Immunology de 2021 , la pareja mostró la importancia potencial de administrar inmunoterapias en una secuencia específica.