Los tumores cerebrales secuestran el reloj circadiano para crecer

El glioblastoma es un tipo de tumor cerebral muy agresivo y uno de los de peor pronóstico. Tiene una supervivencia media de 12 meses, aunque esa media dista mucho según el sexo del paciente, ya que los hombres presentan menor supervivencia que las mujeres.

Pero, ¿a qué ritmo crece? Prácticamente todas las células del cuerpo humano tienen un reloj interno. Estos relojes reciben señales de un reloj central en el cerebro. En un proceso biológico normal llamado sincronía, el reloj central coordina los ritmos diarios en todo el cuerpo, de modo que todas las células y tejidos reconocen la misma hora externa del día.

Conocer la hora local ayuda a nuestro cuerpo a regular procesos esenciales, como cuándo dormir y despertarse, cuándo comer y qué temperatura mantener, entre muchas otras funciones importantes. Pero un intruso mortal sigue marcando el tiempo de la misma manera.

Una nueva investigación de la Universidad de Washington en St. Louis muestra que el glioblastoma tiene un reloj interno y sincroniza sus ritmos diarios para adaptarse a los ritmos de su huésped y aprovecharlos. De esta manera, los tumores cerebrales crecen en respuesta a la liberación diaria de hormonas esteroides por parte del huésped, como el cortisol.

Los científicos de la Universidad de Washington descubrieron que el bloqueo de las señales circadianas ralentizó drásticamente el crecimiento del glioblastoma y la progresión de la enfermedad.

Este proceso funcionó tanto en células en placa como en animales con tumores, según el estudio publicado en la revista científica "Cancer Cell".

“El glioblastoma se rige por las hormonas liberadas por el mismo reloj central del huésped que establece los ritmos diarios regulares del cuerpo”, afirma en un comunicado de la revista Erik D. Herzog, autor principal del estudio.

“Bloquear el aumento diario de la señalización de glucocorticoides desincroniza los ritmos circadianos del glioblastoma del huésped y ralentiza drásticamente la progresión de la enfermedad en los ratones portadores de tumores”, explica.

“Nuestras investigaciones anteriores nos ayudaron a ver un patrón”, afirma la Dra. María F. González-Aponte , primera autora del estudio. “Tanto si estábamos analizando datos clínicos como si estábamos analizando células derivadas de pacientes o ratones con tumores de glioblastoma, el tratamiento de quimioterapia siempre funcionó mejor alrededor del horario normal de vigilia. Eso es lo que nos llevó a pensar que estos tumores conocían la hora del día en el exterior”.

“Este estudio es otro ejemplo de lo importante que es contextualizar la investigación en biología de la vida real para mejorar el tratamiento del cáncer. Fue posible prolongar la supervivencia sincronizando el tratamiento con el tiempo circadiano. No se necesitó ningún medicamento nuevo”, destaca el Dr. Joshua B. Rubin, profesor de pediatría y neurociencia en WashU Medicine, colaborador desde hace mucho tiempo del laboratorio de Herzog y coautor del artículo.

Los hallazgos son importantes en parte porque afectan la forma en que los tumores de glioblastoma responden a un fármaco llamado dexametasona (DEX), un esteroide sintético que se administra comúnmente a los pacientes con glioblastoma para reducir el edema cerebral después de la radioterapia y la cirugía.

Este estudio descubre que administrar DEX por la mañana promueve el crecimiento del tumor en ratones, mientras que administrarlo por la noche suprime el crecimiento.

“Durante muchos años, el uso de DEX para el glioblastoma ha sido controvertido debido a los estudios que muestran efectos promotores o supresores del crecimiento”, recuerda González-Aponte.

“Sabíamos que el glioblastoma tiene ritmos diarios, por lo que inmediatamente nos preguntamos si la hora del día en que se administra DEX podría explicar estos diferentes hallazgos, y parece que sí”, añade.

“La interacción entre los tumores cerebrales y el sistema circadiano es ahora un mecanismo abordable para optimizar los tratamientos”, incide Herzog.

Reiniciando el reloj

Todos los días, justo antes de que una persona o un animal se despierte (en respuesta a la luz y otras señales ambientales), el cerebro envía una señal a las glándulas suprarrenales para que liberen una oleada de hormonas esteroides llamadas glucocorticoides. Estas hormonas participan en la conocida respuesta de lucha o huida, pero también regulan una variedad de procesos biológicos más esenciales, como el metabolismo y la inmunidad.

“En condiciones normales, los niveles de glucocorticoides aumentan drásticamente cada día antes de despertarse”, explica González-Aponte. Ella y Herzog plantearon la hipótesis de que el glioblastoma responde a esta descarga diaria confiable de glucocorticoides para sincronizar su reloj con el de su huésped.

Para probar esta idea, González-Aponte se propuso ver si podía alterar el sentido del tiempo de un tumor restableciendo los ritmos diarios de su anfitrión.

Colocó ratones con tumores en jaulas que podían iluminarse u oscurecerse con un temporizador. Al cambiar el momento en que encendía las luces, González-Aponte convenció a los ratones para que adoptaran un horario invertido. Se dio cuenta de que estaba funcionando al observar cuándo cada día los ratones comenzaban a correr en sus ruedas.

“Los ratones corren más sobre sus ruedas durante la noche que durante el día”, afirma González-Aponte. “Cuando invertimos el horario de luz y oscuridad, los estamos obligando a resincronizarse”.

A medida que los ratones se adaptaban a sus nuevos horarios invertidos, los científicos monitorearon las células cancerosas en los tumores de sus cerebros para detectar cambios. Utilizaron un método novedoso para obtener imágenes de la expresión del gen del reloj en las células cancerosas de los ratones que se comportaban libremente, recopilando datos cada minuto durante varios días continuos.

Los científicos observaron que dos genes del reloj en las células cancerosas, Bmal1 y Per2, cambiaban sus horarios a medida que los ratones cambiaban sus horarios.

“Lo que encontramos fue que Bmal1 y Per2 hacen lo mismo que el ratón en la rueda. Es decir, las células cancerosas están resincronizando sus ritmos diarios a medida que el ratón resincroniza su actividad locomotora”, detalla González-Aponte.

De manera similar, los tumores permanecieron sincronizados con el huésped en condiciones en las que los ratones se despertaban y dormían según sus propios ciclos circadianos en ausencia de cualquier señal ambiental de sincronización.