Una de las emociones que ha generado mayor interés en la neurociencia ha sido el miedo. Sabemos que es una emoción primitiva que se conserva en todo el reino animal, que necesitamos para mantenernos alerta y mejorar nuestras probabilidades de supervivencia. Sin embargo, los humanos podemos llevar ese miedo al límite y aumentar su consolidación en la memoria, de forma que podemos recordar vívidamente situaciones terroríficas.

El problema es que, cuando estos recuerdos generan miedo ante objetos o situaciones que no se consideran peligrosas, surge el miedo "desadaptativo". Este miedo no nos protege de nada. Por el contrario, puede interferir de forma negativa en nuestra salud por su carácter desproporcionado, persistente e irracional. Es este miedo "no adaptativo" el que está asociado con diversos problemas como los ataques de pánico sin explicación, las fobias específicas o los trastornos de estrés postraumático.

Pues bien, ahora, un equipo de científicos liderado por el Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona ha demostrado que un fármaco llamado Osanetant (que ya está disponible y es seguro para los humanos) es capaz de bloquear un receptor en el cerebro que es muy importante, ya que está implicado en la consolidación de la memoria del miedo. Los resultados son importantes porque, según los autores, "aportan un sólido respaldo preclínico" a la utilización de este tratamiento para reducir el riesgo de trastorno por estrés postraumático (TEPT).

El informe de investigación publicado en la revista Brain Medicine revela que una única dosis del fármaco, administrada poco después de un acontecimiento traumático, amortigua significativamente la expresión del miedo en ratones hembra. La expresión del miedo son las reacciones psicofisiológicas que tenemos, como el aumento del ritmo cardíaco o la congelación del cuerpo.

Lo significativo de este estudio es que Osanetant ataca la memoria del miedo en sus raíces para reducir nuestra futura respuesta. De alguna forma, podríamos decir que el fármaco "suaviza" o palia la intensidad del terror con el que guardamos ese recuerdo en el cerebro. "No estamos impidiendo el aprendizaje del miedo, sino reduciendo la intensidad con que se almacena biológicamente", afirman Neha Acharya y Jaime Fabregat, coautores del trabajo.

Para entenderlo mejor, debemos saber que la memoria del miedo es un rasgo central del TEPT, y que es negativa cuando señales neutras (que no deberían dar miedo), se "cargan emocionalmente" tras el trauma. Para evitar esto, el equipo de investigadores estudió cómo podía interrumpirse la consolidación del miedo poco después de la exposición al estrés, utilizando Osanetant. Este fármaco es un bloqueante selectivo del receptor de neuroquinina 3 (Nk3R), que forma parte de la vía de la taquiquinina 2 (Tac2) implicada en la regulación emocional.

En el estudio, ratones hembra fueron sometidos a estrés por inmovilización, seguido de una única inyección de Osanetant 30 minutos después. Seis días después, los animales fueron entrenados y sometidos a pruebas mediante protocolos estándar de condicionamiento del miedo. Los que recibieron Osanetant mostraron un comportamiento de congelación significativamente menor que los controles (p = 0,038), lo que indica un deterioro de la consolidación de la memoria del miedo.

"Se trata de una ventana especialmente importante para el tratamiento de trastornos relacionados con el miedo", afirman los coautores del trabajo, sobre todo si tenemos en cuenta que este fármaco ya se usa en humanos para el tratamiento postraumático.

¿Por qué centrarse en ratones hembra?

Es la primera vez que se demuestra que un fármaco produce este efecto en la memoria de los ratones hembra. Se trata de un avance importante, ya que el TEPT es dos veces más frecuente en las mujeres, pero en la mayoría de los modelos de roedores que utilizan los equipos científicos predominan los machos. Los investigadores españoles se propusieron abordar directamente este desequilibrio.

"Hace años que sabemos que los cerebros femeninos y masculinos no procesan los traumas de la misma manera", subraya el Dr. Raül Andero, profesor e investigador de la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) y autor principal del estudio. "Sin embargo, las estrategias farmacológicas centradas en la mujer siguen siendo escasas. Este estudio da un primer paso para cerrar esa brecha".

Un enfoque esencial si tenemos en cuenta que los procesos neuronales y los comportamientos relacionados con la formación de la memoria del miedo son diferentes en ambos sexos. De hecho, sabemos esos porque este mismo equipo lo demostró en 2021, a través de un estudio publicado en la revista Nature Communications. En él detallaban como Osanetant tiene un efecto opuesto en la capacidad de recordar eventos negativos en ratones de distinto sexo: redujo los recuerdos desagradables en los machos, pero los aumentó en el caso de las hembras.

Curiosamente, ese trabajo anterior demostró que el fármaco elevaba la expresión del miedo en ratones hembra no estresados, al contrario de lo observado aquí. Por eso, los autores sospechan que la exposición al estrés reconfigura los circuitos neuronales y puede activar mecanismos de plasticidad diferentes.

¿Funciona el antagonismo Nk3R sólo cuando se superan los umbrales de estrés? ¿Y cómo podrían trasladarse estos hallazgos a tratamientos agudos en humanos, como intervenciones posteriores a agresiones o accidentes? "Son preguntas urgentes", afirma el Dr. Andero. "Sobre todo porque Osanetant ya ha demostrado su seguridad en ensayos clínicos".

El estudio tiene sus limitaciones: sólo se analizaron ratones hembra, no se siguieron los ciclos estrales y no se analizaron marcadores moleculares. Aun así, los resultados conductuales son sólidos y la ventana farmacológica es estrecha y factible. Dado el perfil de seguridad de Osanetant, los investigadores sugieren que estudios futuros podrían explorar su uso en salas de urgencias, ofreciendo un escudo farmacológico de respuesta rápida contra la sobreconsolidación de la memoria inducida por el trauma.