«Los mecanismos del alzhéimer todavía no están claros»

«Se han producido resultados prometedores en modelos animales, aunque la replicación en humanos no ha tenido éxito»

A día de hoy, ¿cuál es la situacón real del alzhéimer?

-La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad cerebral progresiva, irreversible, degenerativa, y muy debilitante, y es la forma más común de demencia. Afecta principalmente a personas mayores de 65 años, mientras que casi la mitad de la población mayor de 85 años, finalmente sucumbe a ella. La enfermedad es actualmente incurable y es la causa principal de mortalidad en los ancianos. De acuerdo con la Asocición Internacional de la enfermedad de Alzheimer, se estima que 46,8 millones de personas en todo el mundo estaban afectados en 2015 y se espera que esta cifra aumente drásticamente a 132 millones en 2050, debido a un cambio demográfico gradual hacia un envejecimiento de la población más grande. Actualmente, sólo hay cuatro medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad –donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina–. En 2014, un fármaco de combinación compuesta de donepezilo y memantina fue aprobado por la FDA para el alzhéimer de moderada a severa. Estos fármacos, sin embargo son incapaces de satisfacer las necesidades del paciente, ya que alivian los síntomas en lugar de alterar la patología de la enfermedad. Además, algunos pacientes no pueden tolerarlos debido a efectos secundarios graves. Además, la enfermedad es difícil de diagnosticar. Cuando los síntomas se manifiestan, ya está en una etapa avanzada que es difícil de tratar.

-¿Cuáles son las líneas de investigación actuales?

-Hay dos principales objetivos: desentrañar la fisiopatología de la enfermedad, que todavía no se entiende por completo para identificar marcadores genéticos específicos relacionados que puedan ayudar a identificar a las personas en situación de riesgo, así como permitir el diagnóstico precoz, para que los pacientes pueden ser tratados cuando la enfermedad está en la primera etapa. Los investigadores cuentan con tecnologías avanzadas a su disposición para estudiar el cerebro en todos sus niveles, así como la implicación de los sistemas inmunológico y vascular en este trastorno.

-¿Cuáles son los últimos avances?

-Destacan una serie de hallazgos importantes de diferentes laboratorios en los últimos años. Por ejemplo, se ha descubierto, a través de estudios genéticos, que el sistema inmune innato está involucrado en la causalidad de la enfermedad. También se han comenzado a determinar los mecanismos celulares subyacentes a la pérdida de memoria.

-Ha recibido el Premio L’Oréal-Unesco For Women In Science por su trayectoria. ¿En qué novedades trabaja el equipo de su laboratorio?

-Mi equipo ha logrado numerosos avances, hemos identificado nuevas vías y objetivos, así como compuestos potenciales de plomo desarrollados al aislarlas a partir de hierbas de TCM que tienen efectos terapéuticos. También identificamos biomarcadores asociados con la progresión de la enfermedad, que ayudarán a desarrollar herramientas para el diagnóstico precoz.

-¿Cuáles son los más destacados?

-Un área de foco de mi laboratorio son los mecanismos que subyacen a la plasticidad sináptica, los procesos que supervisan el aprendizaje y la memoria. Mi equipo exploró recientemente la hipótesis de que la restauración sináptica/reparación puede ser un enfoque terapéutico potencia, y al hacerlo así, han encontrado la implicación del receptor EphA4 como una nueva diana. Descubrimos que éste juega un papel esencial en el mantenimiento de la plasticidad homeostática en el cerebro. Actuando como un regulador negativo, mantiene la transmisión sináptica para proteger contra la actividad sin restricciones en el cerebro. Esto significa que la señalización EphA4 se deteriora y causa una sobreactivación, que a su vez conduce a la disfunción sináptica y el deterioro cognitivo. Además, descubrimos que la beta-amiloide activa la proteína EphA4 para activar una vía de señalización asociada al deterioro cognitivo. A continuación, explorar el potencial de la manipulación de esta vía como una posible intervención terapéutica, y encontramos que el bloqueo de la vía revirtió los efectos tóxicos de Ab. A continuación, tuvo como objetivo identificar pequeñas moléculas que podrían actuar como un inhibidor para bloquear la actividad EphA4.

-¿Han trabajado en alguna molécula para hacer frente a esto?

-Se identificó un compuesto a partir de una base de datos de la medicina china tradicional. Cuando se administra la molécula a los ratones, demostraron una reducción de deterioro cognitivo. Por lo tanto, nuestro trabajo ha demostrado que los inhibidores de EphA4 son posibles intervenciones clínicas. Otro de los hallazgos importantes se basa en la hipótesis de que la inmunidad innata media en la patogénesis de la demencia. La proteína inmune interleucina-33 funciona como una alarma de entrada; es decir, una señal endógena de daño celular. Cuando se administra a modelos de enfermedad de ratón, se encontró que IL-33 mejoró significativamente la memoria y reduce la patología de la enfermedad; por lo tanto, se concluye que IL-33 es un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer. Ahora trabajamos para traducir estos hallazgos innovadores en tratamientos clínicos para los seres humanos.

-¿Cuánto de cerca estamos a la búsqueda de una «clave» para desarrollar un método preventivo de diagnóstico y tratamiento?

-Es difícil decirlo, porque es una enfermedad muy complicada ya que a pesar de décadas de investigación, los mecanismos que subyacen a su patología aún no están claros. Sin embargo, en los últimos años, hemos sido testigos de muchos pequeños éxitos como los descubrimientos de nuevas proteínas, caminos, y dianas moleculares asociadas con la enfermedad. En algunos casos, se han producido resultados prometedores observados en modelos animales, aunque la replicación de estos resultados en los ensayos clínicos humanos no han tenido éxito. Sin embargo, cada nuevo descubrimiento es un paso más cerca de mejores diagnósticos y tratamientos modificadores de la enfermedad. La investigación del cerebro es una prioridad en muchos países y hay un gran esfuerzo de colaboración mundial para hacer grandes progresos en esta área.

-¿Qué hay de los biomarcadores?

-Hay un número de biomarcadores identificados para la enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen marcadores bioquímicos tales Aß40, Aß42 y la tau fosforilada en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, de neuroimagen biomarcadores, así como biomarcadores genéticos tales como el gen APOE4. Muchos grupos de trabajan para identificar biomarcadores adicionales, especialmente los biomarcadores genéticos, que tienen una mayor tendencia a ser específicos de la población. En una enfermedad degenerativa, como la enfermedad de Alzheimer, los biomarcadores son extremadamente importantes, ya que pueden ser utilizados para identificar individuos de alto riesgo, así como permitir el diagnóstico precoz y más eficaz. Desde inicio de la enfermedad es mucho más temprano que cuando los síntomas se manifiestan en realidad, el tiempo de tratamiento es fundamental para lograr resultados positivos. Por lo tanto, las herramientas de diagnóstico eficaces son fundamentales para detectar la enfermedad en sus primeras etapas.