Un cóctel de fármacos contra el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón de células no pequeñas, el tipo más común de cáncer de pulmón, es la principal causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. Un nuevo estudio, publicado en ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, sugiere que aproximadamente uno de cada cuatro casos, los que son impulsados por el oncogén KRAS, podría tratarse con éxito con una combinación de medicamentos que ya están disponibles clínicamente, informa Europa Press.

Durante más de tres décadas, los científicos han intentado, con poco éxito, atacar al oncogén KRAS mutante con fármacos. En cambio, algunos investigadores han tratardo de centrarse en las vías biológicas relacionadas. Una de estas vías es la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), que influyen en la absorción y liberación de nutrientes y, en última instancia, en el crecimiento celular.

Pero esta vía no ha demostrado definitivamente que alimente los cánceres de pulmón impulsados por KRAS, y los inhibidores de la señalización de IGF-1 hasta ahora han fallado en los ensayos clínicos. De hecho, un estudio reciente en ratones realmente vio que los tumores de pulmón se volvieron más agresivos. Sin embargo, este trabajo se dirigió a la señalización de insulina/IGF-1 solo parcialmente.

En el nuevo estudio, investigadores del Hospital Infantil de Boston, Estados Unidos, utilizaron técnicas genéticas para bloquear por completo la señalización de insulina/IGF-1, proporcionando la mejor prueba para estudiar el papel de la vía en el cáncer de pulmón impulsado por KRAS. El modelo establece que bloquear por completo la vía puede retrasar el crecimiento tumoral, pero también demuestra la necesidad de un segundo paso para suprimirlo por completo.

«Nuestro estudio utiliza una forma sólida para bloquear la señalización de insulina/IGF-1 y aborda una cuestión de larga duración en el cáncer de pulmón KRAS mutante», dice la y autora principal del documento, Nada Kalaany, investigadora en la División de Endocrinología del Hospital Infantil de Boston. «Cuando usas la genética, los resultados pueden ser más concluyentes», añade. El equipo de Kalaany creó el nuevo modelo cruzando dos cepas de ratones: una cepa bien establecida que modela el cáncer de pulmón impulsado por KRAS, y otra cepa que carece de señalización de insulina/IGF-1, previamente desarrollada por Morris White, del Hospital Infantil de Boston para estudiar la diabetes. Este segundo modelo elimina dos genes clave, conocidos como Irs1 e Irs2, que codifican las llamadas proteínas «adaptadoras» que son necesarias para la señalización de insulina/IGF-1 (un descubrimiento realizado por White en la década de 1980).

Los nuevos ratones cruzados proporcionan el mejor modelo hasta ahora para estudiar la señalización de insulina/IGF-1 en el cáncer de pulmón. Los investigadores continuaron mostrando que cuando tanto Irs1 como Irs2 se eliminan en los pulmones, desaparece ka señalización de insulina/IGF-1 y los tumores pulmonares se suprimen fuertemente.

«Casi todos los animales en este modelo de cáncer de pulmón generalmente mueren dentro de las 15 semanas de la activación de KRAS», dice Kalaany, quien también es profesora asistente en la Escuela de Medicina de Harvard y miembro asociado del Instituto Broad del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y Harvard, Estados Unidos. «Pero los que perdieron tanto Irs1 como Irs2 estaban completamente bien, casi no vimos tumores entre las 10 y 15 semanas», añade.

Kalaany y sus colegas estaban entusiasmados con este resultado, ya que los inhibidores de IGF-1 que bloquean la señalización de insulina/IGF-1 tan eficazmente como la deleción Irs1/2, ya están disponibles. Pero también sabían que las células tumorales a menudo encuentran soluciones.

«Decidimos dejar que los animales vivieran más tiempo, y efectivamente, alrededor de las 16 semanas empezamos a ver algunos tumores --describe Kalaany--. Entonces nos preguntamos, ¿cómo pudieron estas células tumorales superar la pérdida de Irs1 e Irs2?».

El perfil metabólico reveló que las células tumorales que carecían de Irs1/2 tenían niveles significativamente más bajos de aminoácidos esenciales, los componentes básicos de las proteínas. Sin embargo, fuera de las células, los aminoácidos eran abundantes. Los científicos encontraron lo mismo cuando inhibieron la señalización de insulina/IGF-1 en tumores de pulmón humanos.

«Los factores de crecimiento como IGF-1 dicen a las células que los nutrientes están cerca, por lo que cuando se suprime su señalización, las células tumorales no absorben los aminoácidos y piensan que están hambrientas --explica Kalaany--. Pero encontramos que las células tumorales pueden compensar esto y descomponer sus propias proteínas para generar aminoácidos». Resulta que la descomposición proteica también puede inhibirse con medicamentos existentes, como la cloroquina, que inhibe la autofagia (literalmente, «autoconsumirse») y se está utilizando en varios ensayos de fármacos contra el cáncer, y bortezomib (’Velcade’), un denominado inhibidor del proteasoma que se usa para tratar el mieloma múltiple

Cuando el equipo de Kalaany inyectó células tumorales humanas que carecían de Irs1/2 en ratones, los tumores no crecieron igual de bien. Cuando agregaron inhibidores de la degradación proteica, el crecimiento se suprimió casi por completo. Aunque ambos tipos de medicamentos, así como los inhibidores de IGF-1, son bien tolerados, se debe tener cuidado en la dosificación de cualquier terapia de combinación para evitar toxicidades, dice Kalaany. Estas terapias también podrían ser más seguras si se dirigen a los pulmones, agrega.

«Nuestro trabajo intenta identificar dependencias metabólicas y vulnerabilidades en tumores --dice Kalaany--. Si localizamos colaboradores, nos encantaría tener un ensayo clínico en cáncer de pulmón de células no pequeñas que combine inhibidores de IGF-1 con inhibidores de la autofagia o inhibidores del proteasoma». EP