Descubren un nuevo enfoque para mejorar el abordaje del cáncer de próstata resistente al tratamiento

En la mayoría de los casos, cuando se diagnostica el cáncer de próstata en un estadio temprano, algo que es posible gracias a la identificación de un biomarcador en sangre, se logra la curación mediante cirugía y/o radioterapia, pero en situaciones concretas eso no es posible. Cuando esto sucede, la alternativa es un tratamiento farmacológico, que si bien es muy eficaz, al cabo de un tiempo deja de funcionar porque las células tumorales desarrollan mecanismos de resistencia al mismo.

En este contexto, cabe señalar que, en el ámbito de la biomedicina, cuando se descubre una diana terapéutica, es decir una proteína que parece ser una diana apropiada para dirigir fármacos a la misma y detener así el progreso de la enfermedad, se pueden dar dos escenarios diferentes. Uno de ellos es cuando esa diana tiene las propiedades físicas adecuadas para poder dirigir fármacos a la misma, el otro, cuando las propiedades físicas de la proteína hacen que sea muy difícil, a priori, poder dirigir fármacos. Y este último escenario es muy frecuente y una de las razones por las que una diana terapéutica puede ser no abordable es cuando carece de estructura.

Cambio de panorama

En este sentido, es importante indicar que siempre había existido el convencimiento de que las proteínas, una vez se sintetizan en las células, se pliegan de forma espontánea y este plegamiento es indispensable para que sean funcionales, pero en los últimos 20 años hemos aprendido que muchas proteínas, sobre todo en humanos, pueden ser funcionales sin plegarse, lo que las convierte en proteínas desestructuradas o intrínsecamente desordenadas, y esta falta de plegamiento se ha considerado siempre un obstáculo insalvable para poder dirigir fármacos a estas proteínas.

“Ese descubrimiento fue un gran shock porque lo que habíamos aprendido todos es que, para ser funcional, la proteína tenía que plegarse y descubrimos que no era necesario que se plegase”, señala Xavier Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona, quien sin embargo indica que “esto representó un problema muy difícil para poder dirigir fármacos a estas proteínas”.

Sin embargo, a pesar de esta aparente dificultad, un laboratorio en Canadá hizo un cribado, es decir un estudio para ver si un compuesto se dirigía con éxito a una diana terapéutica, el cual ignoró que la proteína diana era desordenada y, sin embargo, tuvo éxito y permitió encontrar un compuesto que hacía lo que teóricamente se pensaba que no era posible hacer, como era el dirigirse a la proteína intrínsecamente desordenada. Los resultados de este trabajo, que estaba focalizado en el cáncer de próstata resistente a los tratamientos, se publicaron en 2010.

Nuevas vías terapéuticas

Ante tale evidencia, un equipo internacional de investigadores, liderado por el IRB Barcelona, puso en marcha una investigación para, en primer lugar, entender qué es lo que hace este fármaco experimental, cómo consigue dirigirse a esa proteína intrínsecamente desordenada, y, una vez logrado ese objetivo, tratar de mejorarlo para que sea más potente, requiera el uso de una dosis menor, sea más selectivo y, por lo tanto, provoque menos efectos secundarios...

“Con esta investigación, racionalizamos el mecanismo por el que el fármaco logra dirigirse a la proteína intrínsecamente desordenada y a partir de esta racionalización, mejoramos la potencia del mismo”, explica Xavier Salvatella, quien, acerca de las principales conclusiones de este trabajo, indica que, “en la primera parte de la investigación descubrimos que algunas proteínas intrínsecamente desordenadas pueden llevar a cabo su función porque tienen la capacidad de formar unos ensamblajes que contienen muchas moléculas distintas de proteínas, interaccionando las unas con las otras, que se conocen como condensados biomoleculares, y esta capacidad para formar estos ensamblados es esencial para su función”.

O dicho de otra manera, “el receptor de andrógenos, al cual dirigimos los fármacos en este trabajo, no funciona una molécula aislada, sino que tiene que formar estos condensados o ensamblajes para ser funcional”, explica Salvatella y, “con esa información, cogimos el fármaco que se publicó en 2010 y, ya sabiendo como actúa, mejoramos su potencial, que es la segunda parte de la investigación”. “En un modelo de ratón al que le hemos inducido la enfermedad, hemos podido ver que el fármaco mejorado es más potente que el que se desarrolló inicialmente, porque ahora ya sabemos qué tenemos que hacer para mejorar sus propiedades”, lo que se concreta en, por un lado, cambiar la geometría del compuesto, la orientación entre sus distintas partes, y por el otro, hay que cambiar sus propiedad químicas para que entren los condensados”.

Es más, tal y como comenta el investigador, en el marco de este trabajo, ”se usaron dos tipos de modelos animales: un ratón que mimetiza los estadios iniciales de la enfermedad, donde el fármaco funciona, pero no mejor que lo que actualmente se administra a los pacientes, y un ratón en estadio mucho más avanzado de la enfermedad, donde el fármaco que se administra actualmente no hace nada, mientras que el propuesto en este trabajo tiene actividad inhibitoria y frena el crecimiento de los tumores”

Nuevo fármaco

Por lo tanto, una de las principales conclusiones de esta investigación, cuyos resultados se acaban de publicar en Nature Structural & Molecular Biology, es que la diana no es tanto el receptor de andrógenos, sino los condensados que forma el receptor para llevar a cabo su función. Y entendiendo cómo se forman esos condensados, es posible cambiar la estructura del compuesto químico, de forma que penetre mejor en los condensados, lo que conlleva un aumento de su potencia como inhibidor.

En este contexto, con el fin de coger el relevo de este proyecto, hace un par de años, ICREA y IRB Barcelona pusieron en marcha una spin off para impulsar el desarrollo del fármaco, tanto para esta diana, con el fin de ofrecer un posible tratamiento para el cáncer de próstata resistente al tratamiento, como para otras dianas terapéuticas para las cuales la misma aproximación puede ser útil. “Pensamos que serían abordables, como mínimo, algunas de las enfermedades provocadas por proteínas con estas características, que son numerosas, especialmente en dos áreas terapéuticas, que serían oncología y neurodegeneración”, concluye Salvatella